药里炎凉写春秋

2019-07-19 06:10:22 科学中国人·上半月2019年5期

肖贞林

天地玄黄,宇宙洪荒,千百年来,无论身处什么时代,什么环境之下,寻医问药、解除病痛,都是寻常百姓日常生存、生活的“刚需”。随着社会的进步和医学技术的提高,药物学研究发展为一门涉及多学科、多环节的系统工程,周期长,难度大,投资多,风险高,因而成为摆在医药生物学界人士面前的一道世界级难题。但为了人民的健康和国家医药工业的发展,必须要有一批勇于探索,具有攻关精神的科技工作者来从事此项工作,解开一系列的难题。

中国医学科学院医药生物技术研究所郭慧元教授便承担起了这一重要的责任。自大学毕业参加工作以来,在导师张致平教授的指引下,他开启了从事药物化学研究的征程,长期致力于主攻喹诺酮类抗菌药物的研发,几十年如一日,埋首药里春秋,先后成功主持或参与将吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和帕珠沙星等产品研发成功并实现产业化,产生了巨大的经济效益和社会效益。作为博士生导师,郭慧元培养硕士、博士研究生40余名,在国内外学术期刊上发表喹诺酮类药物研究论文200余篇,申请中国发明专利35项,是我国喹诺酮类抗菌药领域研发的学术带头人之一,对我国喹诺酮类药物的发展做出了突出贡献。

忆往昔,峥嵘岁月稠。郭慧元经历了“文革”时期的动荡不安,也经历了改革开放的飞速发展,经历过春风得意马蹄疾的一马平川,也经历过拔剑四顾心茫然的举步维艰。但无论是顺境还是逆境,他都没有一刻放松对于科学研究和业务学习的追求。“一辈子只为干好一件事”,在追求经济效益和快节奏生活的今天,这句话似乎有些“不合时宜”,然而也正因如此,用实际行动践行着这句话全部内涵的郭慧元才更加展现出他对于科研的严谨、对于事业的忠诚及作为一名科学家的桀骜风骨。

成长篇:药物化学初结缘

“那年我18岁,身高1米84,算得上‘运动健将,还代表县里参加了省运动会的篮球比赛。”80岁的郭慧元回忆起18岁的自己,恍如昨日,言语里溢出掩饰不住的雄姿英发。当年正因为他出色的身体条件和球技,学校一度想把他保送到体育学院,日后可以顺理成章地进入八一体工大队。这在当时举国体制发展体育事业的背景下,是一条让人羡慕的道路,但是郭慧元却选择了拒绝。谈及原因,他表示:“我还是对化学更感兴趣,想学好化学知识,为国家做更多的事情!”

痴迷于化学的郭慧元在填报高考志愿的时候甚至把所有志愿都填了和化学相关的院系,表现出志在必得的决心。尽管由于平日里训练耽误了不少的课程,但凭借着良好的学业基础和勤勉发奋的努力,在高考放榜时,最终他还是被兰州大学化学系成功录取了。

1964年,经过了5年大学生涯,郭慧元面临着毕业分配。“当时的大学生是由国家统一分配工作的,没得挑。我是革命一块砖,哪里需要哪里搬。”郭慧元回忆说,由于化学是一门包罗万象的大学科,班上的40多名同学有的被分配到了合成纤维研究所,有的被分配到食品和发酵研究所,有的被分配到化工研究院,还有的被分配到石油科学院,最终郭慧元独自一人被分配到了中国医学科学院抗菌素研究所。总之,没有离开自己喜爱的化学领域,郭慧元发挥“一块砖”的精神,满怀激情地踏进了医学殿堂中国医学科学院的大门,开始从事微生物药物化学研究的征程。

关于微生物药物化学,郭慧元解释道:“这是研究微生物药物学的物质基础。”他用了一个非常浅显易懂的比喻,就好比一间住人的房子,你首先必须知道它是由各个部件组成的,有承重墙,有非承重墙,有柱子,有大梁,还有屋顶、门窗等,在此基础上,如果你想改造这间房子,就要弄清楚哪些部件能动,哪些不能动,比如承重墙就不能动,柱子也不能动。药物也是如此,它是由各个元素组成的,不同的元素组合或增减,药理学性质就会天差地别。

道理虽然浅显,但是药物化学本身是一门特别综合的科目,除化学以外,还要涉及药理学、生物学、临床学等许多基础学科。而郭慧元毕业于综合性大学的化学系,纯化学类的知识掌握得很深厚,但有关微生物药物化学及其相关的药理学和毒理学知识却知之甚少。“如果我不懂这些的话,相关专业文献根本看不懂,研究工作便无从开展起来。所以,我必须要抓紧一切时间进行‘扫盲”。

幸运的是,郭慧元遇到了导师张致平教授,不仅在专业学习的过程中遇到困难向他请教时,张老师能够不厌其烦地耐心解答,举一反三,直到郭慧元明白为止,而且他近乎痴迷的敬业精神和严谨的科研作风也给郭慧元留下了深刻的印象,成为影响其一生的楷模。“如果没有我导师的严格要求和对我无微不至的关怀与帮助,也就没有我后来的发展。”念及师恩,郭慧元非常动情。

可惜没过多久,“文化大革命”席卷而来,刚刚起步的科研工作遭到了冲击,时断时续。直到1976年“四人帮”垮台,宣告了“文革”的结束,郭慧元立志要把失去的宝贵时间抢回来,随即投入到紧张和繁忙的学习与科研实践中去。“我那个时候整天泡在实验室和图书馆里,如饥似渴地工作与学习,几乎把该看的专业书籍都翻阅了一遍。用了差不多两年的时间,补上了微生物药物化学及其相关的微生物学、药效学、药理学等方面的知识短板。”郭慧元回忆道。1977年,在张致平教授的领导下,开展起第二代喹诺酮类抗菌药吡哌酸的研制工作,郭慧元参与了从立题到鉴定投产的整个过程,这是他自开始工作以来参加的最系统最完整的一个科研课题,也算正式同微生物药物化学结下了不解之缘。

但是,在接下來的科研工作中,郭慧元又遇到了新的拦路虎,那就是外语的难题。由于在大学的时候,第一外语是俄语,而在工作中,接触的英语文献占了绝大多数,进入20世纪80年代初的时候,日本在喹诺酮类药物的研发水平领先世界,如果看不懂日文的文献,那就无法第一时间掌握该领域的前沿科技。于是,人到中年的郭慧元又先后向英语和日语的学习展开了“攻势”。

一边是不能耽误正常的科研工作,一边是利用业余时间采用自学和自费参加补习班的方式“恶补”外语。郭慧元有一段时间里,整天抱着一本英文版的《有机化学》教科书一个单词一个单词地“硬抠”,而学习日语则是报名参加了西城区文化馆举办的“速成科技日语学习班”,时间是每天晚上两个小时外加星期日的上午半天。“当时下班连吃饭都来不及,随手拿个馒头就往学习班赶,天天如此坚持了3个月,买回字典硬着头皮一点一点对照着文献琢磨。”郭慧元回忆起当时学习外语时的情景,依然颇多感慨,一开始由于难度太大,也曾有过要放弃的念头,但是面对大量亟需阅读而自己又看不懂的日文文献时,又逼着自己坚持下去,最终天道酬勤,熟能生巧,终于能够毫无障碍地阅读英文和日文的专业文献,这也为以后的科研工作打下了坚实的基础。

奋斗篇:义无反顾为科研

郭慧元在科研工作中是全所公认的“拼命三郎”,似乎没有什么困难能够阻挡住他攀登高峰的脚步。他从来没有把药物化学的科研当作一种负担,而是视为了自己生活的一部分。自从“文革”结束后,有20多年时间里,每天早上,7点半准时出现在实验室,晚上10点半之后才离开,只要研究所的大楼有一扇窗还亮着灯,那一定就是郭慧元的实验室。即便是节假日也不休息,就连除夕也是在实验室里度过。

“我从没有觉得条件艰苦,也没有觉得累。对于自己热爱的事业,自然要全力以赴!”在别人看来这么“疯狂”的作息方式,郭慧元却觉得再平常不过。

“老郭这个人,一到家里就犯困,一进实验室就来精神!”老伴儿范召芝一提到郭慧元的这一特点就是又好气又好笑。对于老伴儿的“控诉”,郭慧元哈哈一笑,算是承认,也从不辩解,这些年来,他内心最为感动的就是夫人对自己工作的支持和理解,以及教育孩子和烦琐家务的一力承担。记得当年去山东新华制药厂进行中试放大研究的时候,由于当时分居两地,夫人的身体状况也不是很好,两个孩子一人身边带了一个。跟在郭慧元身边的是8岁的大儿子,在北京借读上小学。面对需要去外地出差5个月的情况,郭慧元毅然把孩子全权委托给了所里的一位男同事照看,自己则全身心地投入到了5个月的中试放大研究中。现在回想起来,郭慧元也直呼不可思议,但是如果时光倒转,让他再选择一次的话,相信他还是同样的义无反顾。“工作需要就是工作需要,永远是放在第一位的!”郭慧元如是说。

20世纪80年代初,由于青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等常用的抗生素已在临床上使用多年,其耐药菌已经大量出现,并有愈演愈烈之势,给临床医生在对付这些耐药菌感染时带来了越来越大的压力。而氟喹诺酮类抗菌药是那一时期开始出现的一类具有优秀抗菌活性的广谱抗菌药,结构相对比较简单,制造成本较低,同时,由于作用机制不同,它与上述抗生素之间没有交叉耐药性,所以一经问世便引起了世界范围的广泛关注。

当时我国正处于改革开放初期,百废待兴,经济基础和科技基础都很薄弱。在这种大背景下,利用当时国外新药在国内没有化合物专利保护的特定条件,紧密跟踪欧美新药上市的动态,通过调研,根据国内临床需求,选择合适的新药品种,找到可行的合成路线,开发具有专利门槛和高技术壁垒的仿制药,抢在第一时间在国内获得批准上市,可以造福众多买不起原研药的广大国内患者,是一件符合当时国情的大事,郭慧元和他的同事们就承担起这一重任。

但抢仿工作也并非想象的那么简单,也需要大量的资金、人力、物力和精力。1982年,在张致平教授的指导下,郭慧元开始研发第一个氟喹诺酮类抗菌药氟哌酸,在原研单位日本杏林公司于日本厚生省1984年2月批准上市后,仅一年时间即获国家医药管理局批准上市,它也是我国实施新的药品管理法后第一个批准上市的抗菌药物。此后的近20年里,郭慧元和他的团队又先后把环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和帕珠沙星等氟喹诺酮类抗菌药研制成功,获得国家医药管理局批准上市,广泛应用于临床各系统感染,产生了巨大的社会效益和经济效益。

在研发氟喹诺酮类抗菌药的过程中,在进行充分调研的基础上,确定研发的新药品种后,如何选择和设计合成路线,对决策者郭慧元来说,是一个艰难的抉择,甚至说是一种考验。因为如果出现失误,走了弯路,不但浪费财力物力,影响研发进度,更严重的甚至会导致研发失败。

在研发左氧氟沙星的过程中,郭慧元就遇到了这种考验。他介绍说,当时通过文献调研,发现其合成路线至少有7条,排除用拆分方法后,还有3条采用不对称合成方法来制备它的合成路线,均有可能实施产业化的潜力。其中第一条是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,经酰氯化、β-酮酸酯化等7步反应制得左氧氟沙星。和其他两条路线相比,从反应步骤上看,这条线路最短,仅7步反应,但是原料2,3,4,5-四氟苯甲酸当时在国内外均无商品供应,而要制备它,还需要由四氯酞酐为原料,经5步反应才可获得,就相当于共12步反应,成了三个选择中最长的。而其他两条路线的原料是氧氟沙星的原料,团队此前已经研制成功并实现产业化,如果借助研制氧氟沙星的成功经验,研发工作可能会更顺利,成功的把握看上去也可能更大。另外,从产物的光学纯度比较,另外两条路线文献报道在引入手性碳后形成的关键中间体的光学纯度分别为92%(ee)和95%(ee),需要在研发中提高到99%以上,而第一条路线中根本未见光学纯度的报道,需要在研发中加以认识。综合比较下来,怎么看第一条线路都算不上优选之举,但是郭慧元并没有就此轻易下结论,而是把能否顺利制得光学纯度大于99%(ee)的左氧氟沙星放在决策的首要位置上。为此,郭慧元团队就必须了解在第一条合成路线中用于引入手性碳的原料2(s)-氨基丙醇的光学纯度,但在当时没有商品供应,于是郭慧元就从市场购来不同厂家生产的五批L-丙氨酸,用氢化铝锂还原制得2(s)-氨基丙醇样品,测定结果表明,凡是光学纯度大于99%(ee)的L-丙氨酸,制得的2(s)-氨基丙醇的光学纯度均能达到99%(ee)以上。得到这个信息后,郭慧元果断决定采用第一条合成路线,尽管还需要研发一个新的化工原料2,3,4,5-四氟苯甲酸,但是它的风险最低。最终经过团队的共同努力并与工厂协作,在国内首先把左氧氟沙星研发成功并获批准上市。后来的实践证明,郭慧元的這一决策是正确的,用该制备工艺生产的左氧氟沙星不仅质量与原研单位日本第一制药公司的产品一样,而且原材料成本还远低于日方。

“我对于科研工作的要求就是精益求精,麻烦不怕,工作量增加也不算什么。”郭慧元回忆起在氟喹诺酮类抗菌药的研发过程中,经常要面对的一大困难就是主要原材料的缺乏,“原材料缺乏问题非常让人头疼,很多在当时国内外都没有工业品供应,就算有些原料国外有试剂品供应,价格也非常昂贵,如果不把这一问题解决掉,氟喹诺酮类抗菌药物在国内的研发将成为一句空话。”面对困难,迎难而上,郭慧元带领着团队在查阅大量文献资料的基础上,根据需要,先后把国内外无产品供应,但又是制备不同氟喹诺酮类抗菌药物所必需的主要原料研制成功,并使其产业化。这些精细化工产品的成功开发,既为国内氟喹诺酮类抗菌药物的顺利研发奠定了坚实基础,还为我国中小企业的发展,扩大就业做出了贡献,让很多企业起死回生。比如20世纪90年代初的辽宁阜新化工二厂,这个有100多人的国营小厂正处于连年亏损,濒临倒闭的困境中,在郭慧元带着国家“七五”攻关项目“环丙沙星研制”的起始原料2,4-二氯氟苯的合成工艺与该厂协作后,第二年即扭亏为盈,第三年更是被评为辽宁省明星企业。

希望篇:薪火相传寄后生

国家科技进步奖二等奖1项、三等奖2项,省部级科技进步奖二等奖7项、三等奖5项,国家技术开发优秀成果奖,中国医学科学院北京协和医学院科技进步奖一、二等奖各1项,“爱国立功标兵”、“教书育人先进工作者”、北京地区“产学研工作先进个人”、“杰出贡献奖”、享受国务院特殊津贴……几十年下来,郭慧元可谓荣誉加身,但是他对此却十分看淡:“名利都是身外之物,成绩的取得要归功于整个团队,我只是他们其中的一员而已。”

近3个小时的交谈中,对于几十年间和自己共事相处过的每一位同事,哪怕只是给过他建议和帮助的“小人物”,时至今日郭慧元依然能够叫出他们的姓名。郭慧元回忆说,围绕着氟喹诺酮类抗菌药物的题目几十年做下来,个人的力量终究是有限的。多亏了团队兄弟姐妹的齐心协作,才攻克了一个又一个难关,完成了一个又一个任务,向国家和人民提交了一个又一个成果。而在攻坚克难的过程中,没有一个人去计较名利,去计较谁多干了,谁少干了的问题。

在这些人中,郭慧元觉得最应该感恩的是自己的导师张致平教授,正是张老师把他带入到氟喹诺酮类抗菌药物的领域中来,而老师对事业的执着追求和严谨的科研作风更是为自己树立了一生的榜样。恩师的德行如同一面镜子,照射着郭慧元前进的道路,让他懂得言传身教的重要,“后来我也做老师了,也有了自己的学生,我就遵循张致平先生对我的教育去培养他们,并且要求他们也要这样一代一代传承下去。”

郭慧元喜欢走到年轻一代中间去,完全没有年龄和职位上的架子,天南地北地聊一聊,开开玩笑,给他们一些建议,顺便将自己几十年的人生智慧和科研经验与他们分享。这样的性格让他多了很多忘年交。不过,好脾气的郭慧元在带学生时也有自己严厉的一面。“我对学生的要求还是很严格的,做我的学生,首先你要有为医药事业献身的理想,有为国家做贡献的决心。同时,学术上决不能马马虎虎,要做到精益求精。”

在郭慧元的团队里,涌现出一批精明能干的年轻人。他对待他们就像自己的儿女一样,悉心培养,严格要求。在风险可控的范围内,放手让他們在实践中摸爬滚打,积累经验,快速成长。今天,已经有越来越多的青年才俊,站在了重要的岗位上发挥作用。

随着国家经济的发展和科技的进步,从药物研发角度来看,从最初的被动仿制,到主动抢仿,再到仿创结合,代表着我们国家强大复兴的走势。郭慧元早就意识到如果想再上一个台阶,就必须要在原创新药领域有所突破。时至今日,已进入耄耋之年的郭慧元依旧与年轻一代的科学家们一起为我国抗感染药物的创新发挥余热。近十几年来,他们已经发现了一些在抗菌、抗肿瘤、抗结核方面拥有自主知识产权的候选药物,特别是研发前景已经明朗或接近明朗的昌欣沙星和IMB-070593等。当然,要真正将其研发成功,推上市场,后面的路还很曲折和漫长。郭慧元将希望寄托在年轻一代科研人员的身上。“只要我们能发挥团结协作、勇于探索的科研精神,能有克服一切困难的决心,就一定能尽早研发出拥有自主知识产权的活性更好、毒副作用更小的新氟喹诺酮类抗菌药物来造福人民!”

郭慧元的话语掷地有声,这是一位在过去的岁月里尝遍药里炎凉、人生几度浮沉的80岁老人给予年轻后生们的寄语,也是对自己的激励。