吴华蔓 田茂良 邓治平

四川省自贡市第一人民医院呼吸科与危重症医学科，四川自贡 643000

特发性炎性肌病是一类慢性炎性肌病，病因和发病机制尚未明确，该病以对称性四肢近端肌无力急性或亚急性发作、存在肌炎特异性抗体、肌酶显著升高为主要临床特征[1]，包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多发性肌炎和其他少见类型。DM主要累及肌肉和皮肤，且对关节、心脏、肺等全身多个器官或系统造成损害。抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性DM（anti-melanoma differentiation associated gene 5 antibody positive dermatomyositis，MDA5+DM）是其中的一种特殊类型，能隐匿地引起间质性肺病（interstitial lung disease，ILD），且在东亚地区中其发生风险高达82%～100%[2-3]，部分患者甚至迅速发展为快速进展型ILD（rapidly progressive ILD，RP-ILD），预后极差[4]。因此，在临床工作中快速识别该类患者、评估其病情以及明确不良预后因素尤为重要。本文就MDA5+DM-ILD的临床特点及预后展开综述。

1 抗MDA5抗体的作用

抗MDA5抗体的作用途径主要有以下方式[3]：①与MDA5阳性的细胞结合，诱导MDA5过度激活，导致靶组织中Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）通路失调和慢性激活，激活的IFN-I系统进一步促进MDA5蛋白产生，MDA5蛋白异常积累导致机体对MDA5的耐受丧失，导致抗MDA5抗体的产生；②与凋亡的皮肤和/或肺成纤维细胞释放的MDA5蛋白结合形成免疫复合物，沉积在真皮或肺血管中，导致血管损伤；③穿透细胞后与细胞质MDA5相互作用，改变细胞的某些功能途径。

了解抗MDA5抗体的作用非常重要。首先，抗MDA5抗体阳性意味着特殊类型的DM与其他形式的DM有着本质上的区别。其次，抗MDA5抗体滴度与疾病严重程度密切相关，尤其是皮肤和肺部的表现。如抗MDA5抗体水平高的患者易出现深部坏死性溃疡，而水平低的患者仅出现浅表皮肤症状或肺部病变更轻[5]。再次，抗MDA5抗体可用于评估患者对治疗的反应。该抗体水平低于500 U/ml的患者在治疗后皮肤症状改善，而高于500 U/ml的患者对糖皮质激素、环磷酰胺或免疫球蛋白有耐药性，并可能在短时间内死于呼吸衰竭[5]。最后，抗MDA5抗体可预测疾病转归。据报道，MDA5+DM易合并RP-ILD，导致患者6个月内病死率高[4]，存活患者抗MDA5抗体滴度明显低于病死患者且与抗体阴性DM患者的预后大致相同[6]。但该抗体可能不适用于预测短期预后，因为大部分患者在疾病治疗初期均表现为抗体滴度下降。

2 MDA5+DM-ILD的特点

目前，该病的病因及机制尚未明确，患者或许是存在特定遗传背景，在暴露于某种环境时（如吸烟、感染、紫外线强、维生素D低等），导致自身免疫异常，是多种因素综合作用的结果。固有免疫在疾病发生发展过程中起主导作用，尤其是抗MDA5抗体通过促进中性粒细胞胞外诱捕网形成，诱导肺毛细血管上皮细胞损伤和炎性细胞因子释放，进而导致RP-ILD的发生发展[7]。有研究发现[8]，大多数患者居住在农村、河道附近，且发病高峰在10月至次年3月，推测环境中的某些媒介，如蚊子、候鸟，参与了疾病的传播。

MDA5+DM-ILD的临床表现主要有以下方面[3，9-11]，①ILD相关的症状，如咳嗽、进展性呼吸困难或呼吸窘迫及进行性的低氧血症，与其他原因引起的ILD无明显差别，但13%～35%的患者可能合并自发性纵隔气肿或气胸；②皮肌炎的表现：特征性表现为Gottron征和向阳疹，常见的有机械手、皮肤溃疡（最常累及掌指关节、指间关节、肘部、膝关节、甲襞）、手掌丘疹、脱发、鱼际和手指侧面皮肤过度角化或脱皮、口腔溃疡、脂膜炎（常分布于上臂、大腿、乳房和臀部）、雷诺现象，而关节痛、肌痛和肌肉无力症状一般较轻，杵状指相对罕见；③喉咽部主要表现为声音嘶哑或咽痛、吞咽困难等；④部分患者合并发热，但一般无咯血；⑤肝功能损害常为一过性或反复出现，可随着ILD的加重而逐渐恶化；⑥其他罕见的临床表现为合并恶性肿瘤、心脏损害或自发性肌肉出血等。

在治疗方面，目前首选“三联疗法”，即大剂量糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素A）以及环磷酰胺[12-13]。若无效或复发，可从霉酚酸酯、利妥昔单抗、巴利昔单抗或托法替尼中选择增加一种免疫抑制剂，或酌情增加大剂量丙种球蛋白、多黏菌素B血液灌流或血浆置换。危重症患者可考虑体外膜氧合和肺移植。但治疗后常出现细菌、真菌和病毒等机会性感染，导致耶氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒和侵袭性真菌感染等，进一步促使RP-ILD恶化。因此，在治疗过程中可定期监测血清巨细胞病毒、真菌（1-3）-β-D-葡聚糖，必要时采用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑预防耶氏肺孢子菌肺炎等。

3 MDA5+DM-ILD的预后因素

MDA5+DM-ILD进展迅速、致死性高，预后明显比其他类型的特发性炎性肌病相关性ILD和其他原因引起的ILD更差[14-15]，因此了解其预后相关因素有助于临床干预和改善结局。

3.1 临床表现

雷诺现象和关节痛是常见的临床表现，如患者不存在这两种表现则预后更差[11]。当出现吞咽困难、发音困难或误吸时，表明咽部和食道横纹肌可能受累且预后不良[16]。有研究发现[17]，当Gottron征合并皮肤溃疡时，合并RP-ILD的概率增加，患者生存率降低，但该结论尚存在争议[18]。同时，肌病症状不明显的患者与RP-ILD的相关性更强，患者的病死率也较高[19]，这可能是因为临床表现不典型导致诊断和治疗延迟。此外，发热也是导致MDA5+DMILD患者病死的危险因素之一[20]。

3.2 蛋白水平

涎液化糖链抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）与MDA5+DM-ILD的预后显著相关[21]。治疗后病情稳定或缓解的MDA5+DM-ILD患者的血清KL-6水平明显降低，而急性加重者明显升高，且高水平KL-6患者的1年生存率比低水平者低[22]。临床上一般认为KL-6＞1000 U/ml提示严重预后不良。铁蛋白亦与严重程度和预后有关。Gono等[23]发现，与铁蛋白＜1600 ng/ml的患者相比，≥1600 ng/ml的患者累积生存率明显降低，且随访60个月后，铁蛋白＜500 ng/ml的患者中未发现病死。铁蛋白升高可能仅与早期病死率密切相关[20]，而与晚期病死率的关系存在争议[23]。持续监测铁蛋白水平比单次检测对预测疾病进展更有意义。此外，Gao等[20]发现，在MDA5+DM-ILD患者中骨桥蛋白＜3000 pg/ml更易出现皮肤损害，≥3000 pg/ml更易发热、中位生存期更短，因此骨桥蛋白可能是比铁蛋白更有价值的预后标志物。

3.3 肌炎相关自身抗体

37.5%抗MDA5抗体阳性的临床无肌病DM患者体内至少同时存在一种与肌炎相关的抗体，如抗核抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体。这些患者发展成RP-ILD的风险较低，使用糖皮质激素和免疫抑制药物联合治疗时效果较好，病死率更低，预后也优于无肌炎相关自身抗体的患者[24]。但抗Ro52抗体除外，抗MDA5和Ro52抗体双阳性的DM患者合并RP-ILD的概率及病死率更高[17-18]，这可能是因为两者被干扰素（interferon，INF）诱导、过度表达并形成一种新的复合体，导致疾病快速进展。

3.4 呼吸参数

呼吸生理参数仍是MDA5+DM-ILD预后的基础指标之一。据报道，初次就诊时低动脉血氧分压、高肺泡-动脉氧梯度[≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、低氧合指数与RP-ILD的发展和预后不良有关[25-27]。另有研究表明[28]，基线用力肺活量（forced vital capacity，FVC）是预测6个月全因死亡率最显著的指标，可将患者分为两个风险期，即早期（FVC≥50%，病死率约15%）和晚期（FVC＜50%或无法进行肺功能检查，病死率约70%）。此种方法简便，便于临床判断。

3.5 影像学表现

高分辨率计算机断层成像（high resolution computed tomography，HRCT）是MDA5+DM-ILD首选的影像学检查手段，其特征性表现为进行性加重的磨玻璃影和实变影、自发性纵隔气肿[9]。其中自发性纵隔气肿是患者预后差的表现，此时不应采取无创正压通气治疗[29]。高HRCT评分表明MDA5+DM-ILD患者生存率降低[29]。Wang等[30]发现，基于CT图像分析的有效肺通气面积比值可以对患者3个月内的病死率进行良好预测，该比值＜0.835的患者3个月内的病死率为54.2%。

3.6 其他

机会性感染是导致MDA5+DM-ILD患者预后迅速变差的因素之一，特别是在使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂后[13]。CD4+CXCR4+T细胞百分比升高被证明与预后差相关[31]，这可能是因为其表达高水平的白细胞介素-21促进肺成纤维细胞增殖。此外，肝功能差、CD3+和CD4+T细胞降低亦与患者预后差相关[27，29]。

3.7 复合模型

复合模型能提高预测的准确度，有助于个体化治疗。Gono等[32]建立了“MCK模型”，包含抗MDA5抗体、C-反应蛋白（≥0.8 mg/dl计1分）和KL-6（≥1000 U/ml计1分），总分0、1、2分分别对应13.6%、39.2%、57.5%的病死率。另有研究[33]制订了“FLAIR评分”，包括铁蛋白（＜636 ng/ml计0分；≥636 ng/ml计2分）、乳酸脱氢酶（＜355 U/L计0分；≥355 U/L计2分）、抗MDA5抗体（阴性计0分；+计2分；++计3分；+++计4分）、HRCT评分（＜133计0分；≥133计3分）以及是否合并RP-ILD（未合并计0分；合并计2分），总分0～4、5～9、10～13分分别对应低、中、高风险，各风险对应的1年生存率分别为100%、92.3%和15.0%。

4 小结

本文概述了抗MDA5抗体的作用、MDA5+DMILD的临床特点及预后相关因素。在国内外研究中，该疾病的临床表现、预后各不相同，其影响因素可能为种族/地区差异，亦可能是影响预后的因素水平不一，未进行风险分层后再分析。希望未来研究能做出相应改进，并探索出更简便、高效的预测模型，以便临床医生更好地评估预后并做出适当的临床决策。