潘琳琳 余 强 袁 春,*

1.河南省信阳市人民医院消化内科 (河南 信阳 464100)

2.河南省信阳市联勤保障部队第九九〇医院肝胆血管外科 (河南 信阳 464100)

发热伴血小板减少综合征(Severe fever with thrombocytopenia syndorme，SFTS)是由发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndorme bunyavirus，SFTSV)感染所致新发疫症，以蜱虫叮咬为主要传播途径，具有较强传染性[1]。典型临床表现见于白细胞(White blood count，WBC)、血小板(Patelet，PLT)减少等，更为严重者，还可造成心肌、凝血乃至中枢神经功能损伤，最终可导致多器官功能衰竭，具有一定病死率[2]。该病地域特征明显，最先发现于我国，而后越南[3]、韩国[4]、日本[5]等国家陆续有相关报道。据国内流行病学研究调查指出[6-7]，自2010～2021年，我国27个省份报告SFTS病例达1.8万余例，近99%分布于河南、山东、安徽等7个省份，尤以河南省信阳市疫情最为严重，原因系该市处亚热带、暖温带交界区，气候湿润，适合蜱虫(SFTSV携带率较高)繁殖，且以茶叶为支柱产业，在5、6月旺季时采收时蜱虫叮咬风险较高。因此，加强本地区SFTS预防及诊疗具有重要意义。本文前期研究以SFTS流行病学及临床特征分析为侧重，旨在强化该病认识，但对影响SFTS患者预后高危因素未作进一步深入探讨[8]。现本文以联勤保障部队第九九〇医院感染科于2021年3月至2022年12月收治的869例SFTS患者作回顾性研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2021年3月～2022年11月经联勤保障部队第九九〇医院感染科收治的 869 例SFTS病例作回顾性分析。

纳入标准：符合《发热伴血小板减少综合征防治指南》[9]中相关标准，且使用荧光定量聚合酶链式反应(Polymerase chainreaction，PCR)(引物及探针均来自中国疾病预防控中心)呈阳性确立为SFTS；患者对研究知情；排除标准：临床资料不全；合并其他病毒(汉坦病毒等)或细菌感染(肺炎克雷伯菌等)。

1.2 分组依据根据患者预后差异予以分组，死亡病例归入预后不良组(n=115例)，存活病例归入预后良好组(n=754例)。

1.3 调查方法根据SFTS病例就诊信息分析流行特征，包括年度分布、性别分布、年龄分布、时间分布、地点分布、职业分布及接触史。并对收集人口学信息、临床特征进行归纳汇总。其中，人口学信息：年龄、性别、接触史、合并症(糖尿病、高血压及慢性阻塞性肺病等)、就诊时间；临床特征：①临床表现：早期出血(皮肤瘀点、柏油样便、牙龈出血、消化道出血等)、神经系统症状(嗜睡、淡漠等意识障碍，抽搐、肌肉抖动等烦躁不安等)；②血常规：WBC、PLT、血红蛋白(Hemoglobin，HGB)；尿常规：尿蛋白(＋～＋＋＋)、尿潜血(＋～＋＋＋)；③生化检查：天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(Albumin，ALB)、乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase， LDH)、肌酸激酶(Creatine Knase，CK)、肌钙蛋白Ⅰ(TroponinⅠ，TnⅠ)、肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(Blood urea，BUN)；④凝血功能：凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)、D-二聚体(D-dimer，D-D)；⑤血气分析：动脉血氧分压(Arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(Arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2)；⑥病原学检查：SFTSV载量。指标参考值：WBC：(4.0～10×109/L)；PLT：(100～300×109/L)；HGB：110～160g/L；AST：0～40U/L；ALT：0～40U/L；ALB：35～55g/L；LDH：40～100mmol/L；CK：25～170mmol/L；TnⅠ：0.02～0.13μg/L；Scr：44～133mmol/L；BUN：1.8～7.1mmol/L；PT：12～16s；APTT：24～40s；FIB：2～4g/L；D-D：0～0.5g/L；PaO2：80～100mmHg/L；PaCO2：35～45mmHg/L；SFTSV载量：1×106拷贝/mL。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0作统计处理，符合正态分布数据以“±s”表示，行t检验，不符合正态分布数据以中位数(四分位间距)M(P25，P75)表示，行非参数秩和检验，计数资料以“%”表示，行χ2检验，行单因素及Logistic回归模型多因素分析明确预后不良独立性风险因素,若P＜0.05，差异判定有统计学意义。

2 结 果

2.1 流行特征869 例SFTS病例中2021年收治412例(47.41%)、2022年收治457例(52.59%)；男376 例，女 493 例，男女比例 1:1.31；发病年龄中位数61岁，60～69年龄段发病率最高，达35.44%(308/869)；发病时间分布于4～11月，以5～8月为发病高峰期，尤以5月发病率最高，达24.28%(211/869)；信阳市下辖8县2区中以商城县、光山县发病率居1、2位，占比依次为28.65%(249/869)、22.90%(199/869)，固始县最低，占比为1.96%(17/869)；发病人群中职业以农民为主，占比达94.02%(817/869)，其他职业5.98%(52/869)；852例(98.04%)于发病2周内存在户外活动或劳作史，302例(34.75%)明确有蜱叮咬史。

2.2 临床特征

2.2.1 临床症状/体征 869 例SFTS病例均因急性发作前来就诊，就诊时间1～18d，平均(5.45±2.10)d，首发症状以发热为主，占比99.54%(865/869)，其次为食欲不振、恶心、呕吐、乏力及淋巴结肿大等，部分病例存在腹泻、肌肉酸痛、咳嗽咳痰及皮疹。若病情严重者，还可引发早期出血及神经系统症状，见表1所示。

表1 869 例SFTS病例临床症状/体征

2.2.2 实验室检查 869 例SFTS病例中WBC下降857例(98.62%)，PLT下降854例(98.27%)，HGB下降157例(18.07%)；尿蛋白阳性532例(61.22%)；尿潜血阳性72例(8.29%)；LDH升高843例(95.74%)、CK升高627例(72.15%)、AST升高857例(98.62%)，ALT升高561例(64.56%)，ALB下降415例(47.76%)，TnⅠ上升316例(36.36%)、Scr上升165例(18.99%)、BUN上升184例(21.17%)；PT延长89例(10.24%)，APTT延长406例(46.72%)，FIB降低149例(17.15%)、D-D升高431例(49.60%)；PaO2降低167例(19.22%)、PaCO2升高152例(17.49%)；高SFTSV载量278例(31.99%)。

2.3 治疗采用0.6g法维拉韦【国药准字：H20203029；厂商：浙江海正药业股份有限公司】抗病毒治疗，q12h，疗程5d，结合临床表现，给予对症支持治疗，若患者WBC＜2.0×109/L或粒细胞绝对值＜1.0×109/L ，予以重组人粒细胞刺激因子注射液皮下注射；若患者PLT＜20×109/L 或＜35×109/L 且合并重要器官出血，予以机采血小板输注；若患者血清白蛋白＜32g/L，或高龄、体质差，予以新鲜冰冻血浆输注；若患者处于进展期(即年龄大、持续高热、高病毒载量及血小板快速降低、酶学指标快速升高)，予以15～20g人血丙种球蛋白注射液肌注，qd，疗程3d；若患者肝功能异常，给予复方甘草酸苷注射液或异甘草酸镁注射液等保肝、降酶治疗；若患者合并高血压、糖尿病等基础疾病，根据病情给予相应治疗；若患者出现抗全身炎症反应综合征和抗感染性多脏器功能障碍综合征，予以100mL血必净注射液静滴，疗程5～10d，待病情进入恢复期停药；若患者出现躁动不安、谵妄、抽搐及呼吸衰竭等危重症状，及时转ICU治疗。

2.4 预后869例SFTS病例中重症例数214例，重症率24.63%，经救治后死亡115例，死亡率13.23%。

2.5 预后不良独立性风险因素单因素分析除性别、WBC、HGB、尿蛋白、尿潜血及FIB外，两组年龄、合并症、就诊时间、早期出血、神经系统症状、PLT、AST、ALT、ALB、LDH、CK、TnⅠ、Scr、BUN、PT、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV载量比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2所示。

表2 预后不良独立性风险因素单因素分析

2.6 预后不良独立性风险因素Logistic回归模型多因素分析经Logistic回归模型多因素分析结果显示：影响预后不良独立性风险因素为年龄、就诊时间、早期出血、神经系统症状、AST、ALT、LDH、CK、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV载量，见表3所示。

表3 Logistic回归模型多因素分析预后不良独立性风险因素

3 讨 论

因SFTS可以人-人途径传播，且临床症状及体征特异性缺乏，患者多以原因不明性发热前来就诊，故在临床诊断中易与肾综合征出血热、斑点热、登革热、恙虫病等疾病混淆导致误诊。由于该症发病突然，进展迅速，若未及时采取有效方案进行救治，可增加患者病死率风险。由此，知晓SFTS流行病学进行早期预防，了解临床特征进行早期识别，并明确SFTS患者预后不良独立性风险因素进行早期对症治疗具有较强现实意义[10]。

由本文流行病学监测结果显示：SFTS发病高峰为5～8月(5月发病率24.28%)，以≥60岁为主要患病人群(60～69岁发病率35.44%)，女性稍高于男性(1:1.31)。这较大连市以7～9月为发病高峰有所出入[11]，原因系信阳市维度更低，夏秋季节来临更早。患病人群及性别差异则与马于琪等[12]研究类似(平均年龄＞60例，男/女比例为1:1.43)。而统计信阳市下辖县、区发现以商城县、光山县分列1、2位，职业以农民为主(94.02%)，原因系该地区亦山区、丘陵及林地居多，且盛产茶叶，农民在发病高峰期外出劳作人数较多。

因SFTS发病分3个阶段，包括发热期(1周内)、多器官功能不全期(7～13d)及恢复期(2周后)，各期可相互重叠[13]。因本文SFTS患者就诊时间平均在5d左右，故多数均以发热为首发症状，但少数SFTS患者就诊时体温正常，由此，在进行SFTS诊断时不应予以排除造成漏诊。并伴有非特异性症状及体征，包括食欲不振、乏力、淋巴结肿大、腹泻等，需注意与消化道疾病进行甄别。而早期出血及中枢神经系统症状多见于SFTS重症患者，预后较差，需高度重视。由实验室检查结果发现，WBC、PLT普遍降低，LDH、CK、AST、ALT普遍升高，且PT、APTT延长，提示SFTS可损伤机体肝、肾功能，并导致凝血功能异常，原因可由SFTS发病机制加以解释[14]：SFTS一旦发生，可造成脑桥局灶性神经元变性、心肌细胞紊乱、肝脏汇管区增加并伴有肝窦充血以及肾小管弥漫性扩张及上皮细胞肿大等病理性损伤，由此导致LDH、CK、AST、ALT增加及PT、APTT延长。且病毒于机体过量增殖，可激活机体巨噬细胞吞噬作用，进而造成WBC、PLT降低。这与近期发布的《发热伴血小板减少综合征诊疗共识》[15]观点基本相同。

目前，关于SFTS治疗尚无特异性方案，以对症支持及并发症治疗为主。以往体外研究中虽证实利巴韦林可对SFTSV产生抑制，但在临床试验中缺乏可靠效力，故不推荐应用[16]。而作为新型RdRp抑制剂的广谱抗RNA病毒药物—法维拉韦，于年龄较轻、就诊时间短、SFTSV载量低SFTS患者可获较佳疗效。至于丙种球蛋白、恢复期血浆治疗仍缺乏足够循证研究支持[17]。因此，本院在进行相关治疗中严格控制适应人群，选择最佳时机，有利于患者预后改善。而统计本院病死率结果：869例SFTS患者中115例死亡，病死率13.23%。较李亚丽等[18]研究的18.49%(27/114)稍低，与夏国美等[19]研究的13.90%相当。且与早期研究比较来看(14.95% VS 13.23%)有一定降低，提示SFTS流行病学及临床特征宣教工作有一定成效，患者就诊意识提高，且临床医师对于SFTS治疗专业水平提升，一定程度上可降低病死率。但患者预后独立性影响因素较多，由Lu等[20]研究观点认为SFTS通常伴有肝损伤，ALT是SFTS相关死亡率独立预测因子；陈国胜等[21]研究证实PLT、凝血功能及肌酶显著升高是导致SFTS患者死亡独立性风险因素。基于大连一项研究表明SFTS病毒载量、早期出血、神经系统表现可有效预测SFTS患者预后[22]。此外，高龄、就诊时间延长亦可对患者预后产生不利影响。由本文结果显示：年龄、就诊时间、早期出血、神经系统症状、AST、ALT、LDH、CK、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV载量均是影响SFTS患者预后不良独立性风险因素。这与上述研究大致类似，而本研究证实SFTSV载量为预后不良最为重要因素，生化指标中AST、LDH、CK、凝血指标中APTT影响效力较高。此外，本文还证实血气指标中亦可预测SFTS患者预后不良，原因系血气指标异常多由重症SFTS患者累及肺部造成继发性肺功能障碍或呼吸衰竭有关。由此，对高龄、就诊时间延迟、出现早期出血或神经系统症状、生化，凝血，血气分析指标异常及SFTSV高载量患者高度关注并给予个体化治疗，可有效改善预后。

综上所述：SFTS流行特征明显，且临床特征典型，尤需对高龄、就诊时间延迟、出现早期出血或神经系统症状、生化，凝血，血气分析指标异常及SFTSV高载量患者诊治引起重视，有利于降低预后不良风险。