王 芯 郑世勤 付青海 何旭东

幽门螺杆菌（Hp）是一种存在于人体胃黏膜的微需氧革兰阴性菌，有较强的传染性和较高的感染率[1-2]。据研究报道，全球范围内的Hp感染率约为50%，中国的Hp感染率为40%～70%，WHO已将其列为Ⅰ类致癌物[3]。

Hp的主要毒力因子是细胞毒素相关蛋白A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA），据此可分为HpⅠ型[CagA 和（或）VacA 阳性]和HpⅡ型（CagA和VacA 均阴性）[4]。王菲等[5]的研究表明，Hp毒力的差异可能是导致Hp感染者发病和出现临床症状的重要原因。刘卫东等[6]发现HpⅠ型的毒力较强，有诱发恶变风险，HpⅡ型则可引起炎症性改变。本文就Hp及其分型与消化道疾病关系的研究进展作一综述，以期为疾病诊治提供参考。

1 Hp 的概述

Hp经口进入机体胃内，一部分可被胃酸杀灭，另一部分则可利用其鞭毛穿过黏液层定植于胃窦黏膜表面，通常不侵入胃腺和固有层内。Hp能产生CagA、VacA、血型抗原结合黏附素（BabA）、上皮接触毒性蛋白（IceA）、十二指肠溃疡诱导因子（DupA）和尿素酶（Ure）等多种直接或间接参与Hp致病过程的毒力因子[7]。Hp分泌的CagA 和VacA 等毒力因子可直接损伤机体胃黏膜；此外，Hp产生的氨可导致黏膜细胞损伤，促进炎症介质释放，且Hp菌体细胞壁的Lewis X 和Lewis Y 抗原可引发自身免疫反应，进一步加重机体的损伤[8]。研究表明，Hp是一种具有高度变异性的致病菌，人群中Hp感染率越高，则胃上皮恶变率也越高[9-10]。因此，深入研究Hp对消化道疾病的临床诊疗尤为重要。

2 Hp 的分型

Hp可分泌CagA、VacA、Ure、热休克蛋白60（HSP60）及硝基还原酶（RdxA）等多种抗原蛋白，其中CagA 和VacA 是重要的毒力因子[11]。CagA 可协助Hp进入宿主细胞，引起细胞形态、移动性等发生改变[12]；VacA 不仅引起细胞变性、凋亡及骨架重排，还能导致细胞形态学改变[9]。依据基因表达的不同，研究者通过免疫印迹法将Hp分为Ⅰ型和Ⅱ型。HpⅠ型的CagA 和（或）VacA 蛋白呈阳性，较易诱发恶变，其中CagA 为毒力岛的重要组成部分，VacA 可使胃黏膜对尿素的通透性增高[13]。HpⅡ型的CagA 和VacA 蛋白均呈阴性，仅Ure 呈阳性，通常导致轻微慢性炎症反应[6]。近年来对Hp分型的研究发现，导致Hp感染者预后差异的原因主要是其毒力因子基因型表达不同[14]。李红艳等[15]的研究发现，活动性胃炎、消化性溃疡（PU）及胃癌患者中血清HpⅠ型检出率（86%）显著高于轻微慢性胃炎组（12%），且84%的HpⅠ型患者的抗CagA 和VacA 抗体均呈阳性。HpⅠ型的致病性较HpⅡ型更强，可导致更严重的消化道症状[16]。刘青等[17]的研究表明，HpⅠ型与血清葡萄糖（GLU）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平相关，HpⅡ型与血清TG 及HDL 水平相关，推测Hp感染可能会引起血糖、血脂代谢异常。

3 Hp 与消化道疾病

3.1 胃炎

胃炎长期进展可能会导致胃癌发生[18]。Hp感染是慢性胃炎的主要病因，Hp阳性高度提示疾病活动性[19]。Yanai 等[20]的研究发现，Hp感染者的胃黏膜存在活动性炎症反应，随着毒力因子和促炎因子持续作用于胃黏膜，胃上皮内瘤变及肠上皮化生的发生率均显著升高。不同分型Hp的致病机制存在差异，其中HpⅠ型为主要的致病菌[21]。研究发现，在慢性胃炎患者中，HpⅠ型感染率显著高于HpⅡ型感染率，并且CagA 与胃黏膜炎症反应和萎缩性胃炎相关，在胃癌的发生中起着重要作用[2,22]。另有研究表明，CagA 和VacA 同时表达可损伤胃黏膜细胞，并可降低血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平，进而导致糜烂性胃炎的发生[23-24]。郑晓娟[25]的研究发现，慢性胃炎合并HpⅡ型感染患者的血清PGⅡ水平显著高于慢性胃炎合并HpⅠ型感染患者，并且前者的PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值均显著低于后者，这提示可根据不同的PG水平区分慢性胃炎患者合并感染的Hp分型。

3.2 PU

PU 是常见的消化道疾病，与Hp感染相关[26]。Hp通过定植、附着和释放毒力因子损伤胃肠黏膜，促进生长抑素等物质分泌，使胃肠黏膜发生炎症反应，并可进一步使组织发生坏死，进而导致PU 发生[27]。在PU 患者中，HpⅠ型感染率显著高于HpⅡ型感染率[2]。延喜胜等[28]的研究发现，CagA 和VacA 均呈阳性的PU 患者更易出现早期肾脏损伤。张晓庆[29]的研究表明，HpⅠ型组中十二指肠溃疡患者的血清IL-1、IL-6 和TNF-α 水平均显著高于胃溃疡患者，提示PU 患者血清炎症因子水平与Hp分型及溃疡发生部位密切相关。不同分型Hp感染合并PU 患者的血清IL-10、IL-17 和TNF-α水平均存在差异，HpⅠ型对胃黏膜损伤更显著[30]。涂宏飞等[31]的研究发现HpⅠ型合并PU 患者的血清IL-32、IL-33 水平均显著升高。综上所述，Hp感染合并PU 患者的毒力因子表达差异及血清炎症因子水平可为PU 诊治提供参考。

3.3 胃肠道息肉

胃肠道息肉起病隐匿，多数在体检时被发现[32]。Hp感染与胃息肉密切相关，对直径＜0.5 cm 且合并Hp感染的胃息肉患者，Hp根除治疗对胃息肉有显著疗效[33]。在胃息肉患者中，HpⅠ型感染率显著高于HpⅡ型感染率[2]。庞训雷等[34]的研究发现，增生性胃息肉合并HpⅠ型感染患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均显著高于合并HpⅡ型感染患者，提示HpⅠ型感染患者的胃黏膜分泌功能及胃部炎症反应更强，这可能是VacA、CagA 等毒力因子刺激胃黏膜细胞所致。Sun 等[35]的研究发现，Hp感染是结直肠息肉和结直肠癌的独立危险因素；结直肠息肉进展至结直肠癌的过程漫长，需长期监测Hp感染情况，而14C 呼气试验受检查者依从性等影响，可能干扰试验结论，因此其推荐将Hp抗体作为Hp感染的判定依据。此外，有研究发现Hp感染引起结直肠息肉和结直肠癌发生可能与高胃泌素血症、环氧合酶（COX）-2 水平升高、炎症反应刺激及肠道菌群紊乱等因素有关[36-37]。张鹏等[38]的研究表明，腺瘤性息肉患者的HpⅠ型检出率较高，炎症性息肉患者的HpⅡ型检出率较高，这提示CagA 可能是促进结直肠黏膜病变的重要因素。

3.4 胃癌

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，其进展迅速，因此早期诊断尤为重要。不同分型Hp的毒力不同，基因阳性表达（如CagA、VacA、Ure等基因）的Hp的毒性和致病性均显著增强，与胃癌的发生和进展密切相关[39-40]。翁镔等[41]的研究发现Hp分型是胃癌严重程度的独立影响因素，HpⅠ型感染患者发生胃癌的风险更高。Pu 等[42]的研究表明，Hp可能通过编码CagA基因、刺激胃黏膜、促进炎症因子分泌等机制导致肿瘤发生和进展。郭新文等[43]在阿克苏地区的胃溃疡和胃癌患者中检测到CagAAA基因型和VacAs1m1 基因型的频率升高，表明这2 个基因型为该地区胃癌发生的危险因素。因此，对Hp感染者进行Hp分型及基因型检测有利于评估其罹患胃癌的风险。

3.5 其他消化道疾病

功能性消化不良（FD）是临床常见的功能性胃肠病，可能与胃排空延迟、Hp感染等有关。杨静怡等[44]的研究表明，Hp感染可加重FD 患者的症状，其中合并HpⅠ型感染患者的FD 症状更为严重。焦艳[45]的研究分析了不同Hp根除治疗方案对FD 的影响，结果表明序贯疗法对FD 患者的根除效果更佳。MALT 淋巴瘤与Hp感染相关，Fischbach等[46]对108 例MALT 患者进行了Hp根除治疗并随访42.2 个月（2～144 个月），结果表明32%的患者疾病完全缓解，62%的患者病灶相对稳定且无明显进展。Zullo 等[47]对1 408 例MALT 患者进行Hp根除治疗，结果显示疾病缓解率达77.5%。目前，Hp根除治疗已成为MALT 患者的一线治疗方案，其不仅可改善Hp阳性的MALT 患者的症状，还能使部分Hp阴性的MALT 患者获益[48]。在原发性胆汁反流性胃炎（PBRG）患者中，Hp阳性组与Hp阴性组在发病年龄和某些临床病理特征方面存在差异，何梦龙等[49]的研究发现，30～49 岁的患者中，Hp阳性组的PBRG 患病率及胃息肉并发率均显著高于Hp阴性组，而不同Hp分型对PBRG及其并发症的发生是否有影响仍需进一步探索。

4 小结与展望

Hp感染及其分型可影响多种消化道疾病的进展、治疗和预后。因此，临床实践中应对Hp感染者进行Hp分型，这对于指导临床用药、降低治疗费用和Hp耐药率等至关重要。目前由于检测方法不同等因素导致Hp分型结果存在差异，如何提高检测效率、减少误差、快速确定分型等问题仍需深入探索。寻求统一、高效的Hp检测方法及建立Hp分型标准，将为Hp新药研发及针对多种消化道疾病靶点的精确诊疗提供新策略。