王宏媛 刘湘玲 刘洋 李彩云 张远辉 （天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心 天津 300381）

痛风性肾病（gouty nephropathy，GN），又称高尿酸血症肾病（hyperuricemic nephropathy，HN），是由于体内嘌呤代谢障碍，使血尿酸水平长期处于过饱和状态，过多的尿酸盐结晶沉积于肾脏所导致的慢性肾脏病变［1］。痛风性肾病发生的病理机制可能与炎症反应发生、内皮功能障碍、纤维化、血管平滑肌细胞的增殖、肾素-血管紧张素系统激活以及肾小球动脉硬化等过程相关［2-3］。临床症状常表现为由于尿浓缩功能下降导致夜尿增多，晚期因肾小球滤过功能下降出现肾功能不全的表现，如高血压、水肿、贫血等。研究表明，中医药治疗痛风性肾病可改善临床症状，达到降尿酸、改善肾功能、减少蛋白尿等疗效，联合应用可减少西药用量，提高有效率，减轻西药毒副作用，具有独特优势［4-5］。本文基于信号通路角度综述近年来中医药治疗GN 的相关研究进展，总结相关作用机制，以期为GN 的中西医治疗提供参考，为后续科研工作提供思路。

1 NLRP3 炎症小体信号通路

NOD 样受体热蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种胞质多蛋白复合物，由NLRP3、细胞凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）前体组成［6］，可与多条信号通路相互作用［7］。在HN 中，NLRP3 炎症小体可被尿酸盐单钠结晶激活，活化的NLRP3 炎症小体刺激IL-1β、IL-18 等炎性因子的分泌，促使肾血管壁炎症细胞聚集、平滑肌细胞增殖以及血管舒张，导致肾小球与肾小管间质损伤以及肾纤维化的发生［8-9］。研究表明，中药黄芩的主要活性成分黄芩苷能通过参与富含半胱氨酸蛋白61 调节NLRP3 炎症小体的过程来保护肾功能，并剂量依赖性地减轻HN 小鼠模型的肾损伤［10］。中草药提取物车前子多糖［11］、牡丹花总黄酮［12］、龙胆苦苷［13］以及中药复方五苓散［14］、四物汤［15］、驱风止痛散［16］和中成药复方珍珠调脂胶囊［17］、威草胶囊［18］等均被证实能够抑制NLRP3 炎症小体的活化，下调IL-1β、IL-18 等下游炎性因子表达、成熟及释放，延缓炎症反应进程，改善GN 肾脏组织的炎症性损伤，保护肾功能。

2 NF-κB 相关信号通路

2.1 NF-κB 信号通路

核转录因子kappaB（NF-κB）是存在于多种细胞中的重要转录调节因子，通常以p50-p65 异二聚体的形式与其抑制性蛋白结合，并以非活化状态贮存于细胞质中［19］。TLR4 是一种跨膜蛋白，属于模式识别受体toll 样受体家族（TLRs）的成员，当受到来自细胞内、外的有效刺激时，活化的TLRs与髓样分化因子88（MyD88）结合，激活IκB 激酶使其磷酸化，NF-κB 由此迅速从抑制状态转化为活化状态，从而参与包括免疫、炎症、细胞增殖与凋亡等在内诸多基因转录与表达过程的调节［20-22］。研究表明，尿酸晶体可通过激活NF-κB 信号通路而引发肾脏炎症［23-24］。

中药铁皮石斛［25］、栀子主要活性成分京尼平苷的衍生物［26］以及中药复方五苓散［14］等均被证实可通过调节TLR4/NF-κB 信号通路的表达，降低HN大鼠的IL-6、IL-8 和TNF-α 等炎性细胞因子水平，有效减少肾脏中的尿酸盐积累，减轻炎症，保护肾脏。甜叶菊提取物［27］、鹅掌楸提取物［28］被证实可通过抑制NF-κB 信号通路的激活，下调炎症因子的释放，缓解HN 进展。此外，牡丹花总黄酮对GN 大鼠的肾脏保护与抗炎作用，也与抑制NF-κB 信号通路的活化相关［12］。鸡矢藤提取物被证明可通过介导GN 大鼠模型NF-κB 信号通路的活化来影响肾脏ABCG2 蛋白的表达，调节其尿酸转运蛋白、表型转化蛋白、肾损伤分子的表达情况，缓解尿酸所致的肾小管上皮细胞损伤，从而减轻肾损害［29］。

2.2 ROS/NF-κB 信号通路

活性氧（ROS）是机体氧化应激的产物，在细胞增殖及分化、免疫、炎症细胞活化等多种生物过程中起着重要作用，可参与多种细胞内信号通路的转导及活性因子的调节，研究表明，ROS/NF-κB信号通路在肾脏疾病的发生发展过程中起着重要作用［30-31］。金文敏等［32］研究认为，中药复方右归饮可抑制GN 大鼠的ROS/NF-κB 信号通路，降低24 h 尿蛋白量，下调相关炎性因子水平，升高肾组织SOD 活性，保护肾脏。

2.3 PI3K/AKT/NF-κB 信号通路

此外，PI3K/AKT 信号通路是调节炎症的重要途径，已被证实可参与NF-κB 信号通路的调节［33］。中成药复方珍珠调脂胶囊可调节PI3K/AKT/NF-κB信号通路，抑制AKT 和p65 磷酸化，逆转IKBα的下调，通过抑制肾脏中尿酸累积、炎症和纤维化来改善HN［17］。

3 Nrf2 信号通路

核因子E2 相关因子2（Nrf2）是一种转录因子，参与包括线粒体呼吸、细胞自噬、能量代谢、mRNA翻译等在内的多种细胞生物过程，是细胞异生和氧化应激反应的主要协调因子之一，具有复杂的调控网络，在炎症、免疫、细胞增殖分化等过程中发挥关键作用［34-35］。研究表明，通过调节Nrf2 信号通路可改善肾纤维化，缓解肾缺血性再灌注损伤，在肾脏疾病的发生、发展与治疗中具有重要意义［36-37］。甜叶菊提取物可通过调节Nrf2 信号通路，改善尿酸相关的肾脏炎症及肾脏纤维化，减少炎症因子的浸润和肾脏中尿酸积累，保护肾脏，缓解GN 的进展［27］。

4 TGF-β1/Smad3 信号通路

转化生长因子-β（TGF-β）是肾脏炎症和纤维化过程中的重要细胞因子，在大量疾病模型的研究中，TGF-β 的亚型TGF-β1及其下游信号通路的抑制可缓解肾纤维化，而TGF-β1的过表达则可诱导肾纤维化［38］。Smad 信号通路是TGF-β的关键下游信号通路，包含多种亚型，其中Smad3是肾纤维化和炎症的关键介质［39］。同时，TGFβ/Smads 与其他信号通路之间具有复杂的相互作用，如p38/MAPK、NF-κB 信号通路等，在疾病条件下，多条通路共同作用，从而对肾脏的炎症和纤维化起到积极或消极的调节作用［40］。

Liu 等［41］研究表明，中药复方滋肾清热通络方可通过调控GN 大鼠的TGF-β1/Smad3 信号通路，改善肾脂肪酸氧化，缓解肾脏纤维化。此外，土茯苓提取物可显著抑制TGF-β1和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，改善高尿酸血症大鼠的肾脏纤维化，并下调相关炎性因子，抑制肾脏氧化应激和炎症反应［42］。车前草提取液则被证实可通过调节TGF-β1/p38MAPK/NF-κB 信号通路，抑制TGF-β1、TNF-α、IL-1 等炎症因子的释放和表达，改善GN 大鼠肾脏炎症因子浸润、肾纤维化等，缓解肾组织损伤［43］。

5 JAK2/STAT3 信号通路

Janus 激酶家族（JAK）和信号转导与转录激活剂（STATs）共同构成了调节细胞因子表达的主要信号通路之一，即JAK/STAT 信号通路，可调节基因表达与细胞的活化、增殖及分化。研究表明，JAK/STAT 信号通路的激活在炎症浸润、细胞外基质（ECM）积累和肾小管间质纤维化的发展中起重要作用，其中两者亚型构成的JAK2/STAT3 信号通路尤为重要，可以抑制肾纤维化并保护肾功能［44-45］。

小檗碱是黄连、黄柏等中药的重要活性成分，实验表明，小檗碱可调节尿酸盐转运蛋白表达，抑制JAK2/STAT3 信号通路的激活，下调IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性因子水平，发挥抗高尿酸血症和肾脏保护作用［46］。甜叶菊提取物［27］、鹅掌楸提取物［28］也可通过调节JAK2/STAT3 信号通路的活化，发挥抗肾脏炎症以及纤维化的作用，缓解GN 进展。

6 JNK 信号通路

c-Jun 氨基末端激酶（JNKs）家族是丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）超家族的成员之一，参与调控细胞增殖与分化、细胞凋亡、应激反应等多种细胞生物过程，在神经退行性疾病、肿瘤、慢性炎症性疾病、糖尿病、缺血再灌注损伤等多种疾病和病理损伤的发生发展中起重要作用［47］。

中药复方大黄附子汤可通过调控JNK信号通路，减少肾组织内TGF-β1表达和肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化，保护肾功能，延缓HN 的进展［48］。此外，鹅掌楸提取物减轻炎性因子浸润、保护肾脏的作用也与抑制JNK 信号通路的活化相关［28］。

7 MMP-7/Wnt/β-连环蛋白信号通路

MMP 是一类依赖锌的内肽酶家族，研究表明，它们可通过靶向不同的底物蛋白来调节肾脏纤维化过程。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）是MMP 家族的重要成员，在正常成人肾脏中几乎不表达，但在急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）中的表达则会上调［49］。Wnt 家族分泌信号蛋白在器官发生、组织稳态和肿瘤形成过程中均起着重要作用，Wnt/β-连环蛋白信号已被证明在肾脏发育和疾病中发挥作用。MMP-7 是Wnt/β-连环蛋白信号传导的直接靶标，两者共同构成MMP-7/Wnt/β-连环蛋白信号通路［50-51］。研究表明，黄芩素可通过作用于基质金属蛋白酶（MMP）抑制高尿酸血症诱导的肾纤维化，缓解肾脏氧化应激，发挥肾脏保护作用［52］。

8 讨论

中医药干预GN 的发生发展受多条信号通路作用影响，主要通过参与炎症和肾脏纤维化等相关信号通路的调节发挥作用，各信号通路之间既相互独立，又彼此联系，有着复杂的交互作用机制。研究表明，尿酸盐结晶可通过激活NLRP3 炎症小体间接加速NF-κB 活化，而活化的NF-κB 也可反过来参与NLRP3 的转录，从而形成恶性循环，加速肾损伤［6］。有文献报道，TGF-β/Smad 信号通路可与NF-κB 协同作用，缺乏TGF-β1的大鼠表现出异常的NF-κB 激活，两者之间有着复杂的调控机制［53-54］。此外，NF-κB 可通过诱导合成相关效应因子抑制JNK 信号通路，JAK/STAT、Nrf2 与NF-κB 信号通路之间也可通过一系列分子机制相互作用［55-56］。而TGF-β信号通路可诱导Wnt/β-连环蛋白超家族成员的表达，使Wnt/β-信号通路表达上调，影响器官纤维化过程［57］。

由此可见，中草药、中草药提取物、中药复方、中成药等在改善高尿酸性肾损害过程中，并非通过单一信号通路作用于相关靶点发挥作用，而是多信号通路协同、交互作用，具有庞大而复杂的调控网络，而目前的研究多停留在单一通路和靶点之间的作用，未进一步阐明中药组分发挥作用时，相关信号通路与靶点在体内的协同、拮抗等交互作用机制，有待进一步的探索与研究。此外，目前的研究尚存在其他局限性，如中医药治疗GN 的相关信号通路探究多为动物体内实验，尚缺乏体外细胞实验及高质量的临床试验验证；多数中药及中药组分的研究中，仅表明与相应信号通路相关，而未落实到具体的靶点等。中医药治疗GN 具有广阔的发展前景，期望随着科技的进步以及研究的不断完善，能够弥补当前不足，拓展新道路，为痛风性肾病的预防与治疗提供新的思路。