朱学雨 熊家俊 夏少锋

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的比例为80%～85%[1]。手术切除是早期非小细胞肺癌的首选治疗方法，但是有30%～40%的患者初次诊断时即为晚期，已错过了手术治疗的最佳时期，故临床治疗主要以放化疗为主[2]。奥希替尼属于靶向表皮生长因子受体口服抑制剂，用于治疗晚期NSCLC 效果良好，目前临床上已经被广泛使用，但其毒副作用也逐渐显现出来，主要表现为白细胞降低、腹泻、周围神经毒性等，影响患者的生活质量，并且随着治疗时间的延长出现耐药，进而导致患者疾病的进展[3]。临床实践表明，中医药在抗肿瘤治疗上具有独特优势，如何使用中医药降低奥希替尼靶向治疗的毒副反应及延缓其耐药性的发生，成为中西医结合治疗晚期NSCLC的热点研究问题[4]。为此，本研究旨在探究复方斑蝥胶囊联合奥希替尼治疗对晚期NSCLC 毒副反应及治疗效果的影响，客观评价和科学阐述中医药治疗在奥希替尼靶向治疗中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年9 月—2022 年9 月在九江市第一人民医院接受治疗的晚期NSCLC 患者共70 例。纳入标准：（1）年龄＜80 岁。（2）经病理学、影像学诊断为Ⅳ期肺癌。（3）具有可测量、评价的病灶。（4）KPS 评分≥70 且预计生存期≥6 个月。（5）无其他恶性肿瘤病史。（6）经基因检测为EGFR 基因突变，包括19 外显子、21 外显子、18 外显子G719X、以及20 外显子S768I。排除标准：（1）对奥希替尼和复方斑蝥胶囊过敏。（2）接受过其他系统性抗肿瘤治疗。（3）有严重心脑系统疾病或肝肾功能不全。（4）精神疾患或者有难以控制的其他疾病，如严重的感染、出血、肠梗阻等。（5）使用其他中成药物。（6）治疗过程中发生意外、治疗不配合、资料收集不全。按随机数字表法分为两组，研究已经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

奥希替尼组给予口服甲磺酸奥希替尼片（生产厂家：AstraZeneca AB，注册证号：国药准字HJ20170167，规格：80 mg 按C28H33N7O2计）治疗，每次80 mg，1 次/d；联合组则在奥希替尼组的基础上给予口服复方斑蝥胶囊（生产厂家：陕西华西制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z20003270，规格：每粒装0.25 g）联合治疗，每次0.75 g，2 次/d。两组均给予为期8 周的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效比较。治疗8 周后，根据文献[5]，采用《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIS》对两组晚期NSCLC 患者的治疗效果进行评定，具体分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，客观有效=完全缓解+部分缓解。（2）血清相关指标比较。主要包括糖类抗原125（CA125）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、癌胚抗原（CEA）。分别于治疗前、治疗完成后7 d（治疗后）清晨8 点，取两组患者空腹静脉血3 mL，离心后，用酶联免疫吸附法检测其血清CA125、MMP-9、CEA。（3）免疫相关指标。主要包括Ⅰ型辅助性T 细胞（Th1）、Ⅱ型辅助性T 细胞（Th2）及Th1/Th2。分别于治疗前、治疗完成后7 d（治疗后）清晨8 点，另取两组患者空腹静脉血3 mL，采用CytoFLEX 流式细胞仪检测（贝克曼库尔特生产）Th1、Th2、Th1/Th2。（4）毒副反应。主要包括白细胞降低、腹泻、周围神经毒性、肝功能异常、乏力[6]。

1.4 统计学处理

将SPSS 25.0 统计工具作为研究数据的处理工具，将疾病疗效、毒副反应等计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料如血清相关指标、免疫相关指标用（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

奥希替尼组男20 例，女15 例；年龄38～74 岁，平均（56.92±6.31）岁；体重指数（BMI）20～25 kg/m2，平 均（23.24±1.06）kg/m2；吸 烟18 例，不 吸 烟17 例。联合组男21 例，女14 例；年龄38～75 岁，平 均（57.18±7.52） 岁；BMI 21～25 kg/m2， 平 均（23.72±1.15）kg/m2；吸烟19 例，不吸烟16 例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较

联合组的客观有效率高于奥希替尼组（χ2=4.690，P=0.030），见表1。

2.3 两组血清相关指标比较

治疗前，两组血清相关指标（CA125、MMP-9、CEA）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均低于本组治疗前，且联合组均低于奥希替尼组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清相关指标比较（±s）

表2 两组血清相关指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CA125（U/mL）MMP-9（ng/mL）CEA（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后奥希替尼组（n=35） 273.31±6.83 145.03±5.72* 462.35±27.82 386.82±22.67* 127.65±7.32 77.85±3.83*联合组（n=35） 272.87±7.54 93.94±6.49* 468.28±30.42 322.74±16.85* 129.44±6.73 45.17±2.64*t 值 0.256 34.939 0.851 13.421 1.065 41.563 P 值 0.799 0.000 0.398 0.000 0.291 0.000

2.4 两组免疫相关指标比较

治疗前，两组免疫相关指标（Th1、Th2、Th1/Th2）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Th1、Th1/Th2 均高于治疗前，且联合组均高于奥希替尼组，两组Th2 低于治疗前，且联合组低于奥希替尼组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫相关指标比较（±s）

表3 两组免疫相关指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 Th1（%）Th2（%）Th1/Th2治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后奥希替尼组（n=35） 33.18±5.39 36.74±3.53* 5.89±1.49 4.71±1.02* 6.03±0.95 8.87±1.48*联合组（n=35） 32.72±5.83 38.71±3.29* 5.72±1.63 3.94±0.73* 6.14±0.84 9.87±1.19*t 值 0.343 2.415 0.455 3.632 0.513 3.115 P 值 0.733 0.018 0.650 0.001 0.610 0.003

2.5 两组毒副反应比较

联合组毒副反应发生率均显著低于奥希替尼组（P＜0.05），见表4。

表4 两组毒副反应比较[例（%）]

3 讨论

肺癌已经成为发病率、死亡率增长最快的恶性肿瘤，其中以NSCLC 最为高发，其包括腺癌、鳞癌及大细胞癌，给患者生命安全造成了严重的威胁[6]。有研究指出，NSCLC 是发生与患者年龄、吸烟史、遗传、环境、免疫功能等密切相关，其中吸烟与环境是NSCLC 发生的始动因素[7]。本病早期无明显症状，初诊晚期患者较多，无法进行根治性切除手术，针对晚期NSCLC 临床多以化疗为主。2020 年我国CSCO 指南已将奥希替尼纳入EGFR 敏感突变晚期NSCLC 患者的一线治疗选择[8]，随着临床研究的深入，奥希替尼在治疗过程中的毒副作用亦逐渐显现，患者接受度和耐受性较差，不利于疾病后续的治疗。

我国传统医学认为，NSCLC 属于“息贲”“肺积”范畴，是因脏腑功能失调，导致气滞血瘀、痰凝毒聚于肺部引起[9]，临床治疗应以活血化瘀、清热解毒为主。复方斑蝥胶囊是以斑蝥、参黄芪、刺五加等为主要成分的复方中药制剂，具有破血解淤、攻毒散结、健脾益气等功效，目前国内已有多项研究证实其具有抗肿瘤作用[10-11]，多项临床试验和Meta 分析也验证了其在肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤中具有临床疗效[12-13]，且可减少化疗药物毒副作用[14]。本研究结果显示，联合组的客观有效率高于奥希替尼组（P＜0.05），说明奥希替尼与复方斑蝥胶囊联用可提高临床治疗效果。肿瘤标记物检测在恶性肿瘤的诊断、疗效评价中具有重要作用。本次研究将CA125、MMP-9、CEA 纳为观察指标，其中CA125 的正常指标为0～35 U/mL，在卵巢癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均呈高表达，对多种常见肿瘤具有较高的灵敏度。刘文龙等[15]研究显示，肺癌组患者血清CA125 指标高于良性肺病组及健康组，Ⅳ期肺癌患者的CA125 指标高于Ⅲ期、Ⅱ期及Ⅰ期，肺癌患者化疗后的CA125 指标低于化疗前，充分体现了CA125 在肺癌诊断及预后判断中的价值。MMP-9 是一种基质金属蛋白酶，可降解细胞外基质，促进肿瘤细胞从原发瘤体脱离，在肿瘤的侵袭、转移中扮演着重要角色。现有研究证实MMP-9 在NSCLC 患者中呈高表达，其表达与组织分化程度呈负相关，与TNM 分期呈正相关[16]。CEA 是一种广谱肿瘤标志物，主要存在于胚胎组织及癌组织中。CEA 的表达可受到大肠癌、胰腺癌、直肠息肉、结肠炎、胰腺炎等多种疾病的影响，虽不宜作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，但在恶性肿瘤患者的病情监测、治疗效果评价等多个方面均有重要临床价值。本次研究结果显示，治疗前，两组血清相关指标比较均无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组CA125、MMP-9、CEA指标均低于治疗前，且联合组均低于奥希替尼组（P＜0.05）。说明复方斑蝥胶囊联合奥希替尼可有效降低CA125、MMP-9、CEA 指标。辅助性T 细胞（Th）可分化为Th1 细胞与Th2 细胞，在免疫反应中发挥重要作用。Th1 可分泌干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）等参与细胞免疫应答、超敏炎症反应，抑制肿瘤细胞增殖；Th2 分泌白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）等参与体液免疫应答，限制Th1 的保护性免疫，促进肿瘤细胞增殖。在机体正常情况下，Th1、Th2 指标处于动态平衡之中，维持人体正常的免疫功能，当Th1 表达下降，Th2 表达上升，Th1/Th2 出现失衡，可引起自身免疫病、肿瘤等多种疾病。古晓娟等[17]指出Th1/Th2 比值与肺癌TNM 分期显著负相关；Th1/Th2 失衡时，机体处于免疫抑制状态，有利于肿瘤细胞的生长及转移。本次研究结果显示，治疗后联合组Th1、Th1/Th2 均高于奥希替尼组，Th2 则低于奥希替尼组（P＜0.05）。说明复方斑蝥胶囊与奥希替尼联用可有效调节患者的免疫平衡，与陈素梅等[18]的研究结果相近。毒副反应是评价治疗方案可行性、安全性的重要指标，在本次研究中，联合组毒副反应发生率均显著低于奥希替尼组（P＜0.05），提示复方斑蝥胶囊能够缓解化疗药物的毒副反应，安全性较高。

综上所述，复方斑蝥胶囊联合奥希替尼治疗晚期NSCLC 可提高治疗的客观有效率，降低血清CA125、MMP-9、CEA 指标，改善免疫功能，减少毒副反应，安全性良好。