郑天萍，昝瑜珉，许 伟*，钟益珏，徐 海，吴剑卿

1南京医科大学第一附属医院老年医学科，2放射科，江苏 南京 210029

肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）由Von Herbay等［1］首次提出，是肿瘤患者一种严重而少见的并发症，表现为进行性加重的呼吸困难和快速进展的肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH），不具特异性临床症状或影像学特征，病情凶险，病死率高，预后差。大多数PTTM 发生在腺癌患者中，特别是胃腺癌［1］。鳞癌并发PTTM相对罕见，2018年由Tsujimoto等［2］报道了世界首例宫颈鳞癌合并PTTM 的案例。截至2022年10月，国内外发表鳞癌并发PTTM报道8 例，现报道宫颈鳞癌并发PTTM 1 例，并结合既往报道临床资料进行分析，以提高国内临床医师对鳞癌伴发PTTM的认识。

1 临床资料

患者女性，60岁，因“咳嗽咳痰1个月，加重伴呼吸困难10 d”于2022年8月2日入院。患者7月初受凉后出现咳嗽，咳少量白痰，至当地医院治疗（具体不详），未见好转。7 月中旬患者咳嗽加重，咳少许白黏痰，伴呼吸困难，至县级医院住院治疗。外院予以莫西沙星抗感染、雾化化痰、解痉平喘、对症支持等处理。经治疗，患者呼吸困难加重，8 月1 日转至南京医科大学第一附属医院急诊抢救室。入院检查血常规：白细胞（white blood cell，WBC）9.59 × 109个/L，中性粒细胞（neutrophil，N）8.66 ×109个/L，淋巴细胞（lymphocyte，LY）0.44×109个/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.1 ng/mL，D-二聚体（D-dimer，DD）1.76 μg/mL，纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）5.77 g/L；胸部CT：两肺胸膜下见多发磨玻璃影（ground-glass opacity GGO）及斑片结节状高密度影。拟诊肺部感染、呼吸衰竭，予吸氧等对症处理，8月2日转入老年呼吸监护室继续治疗。病程中，患者卧床，神志清，食纳差，睡眠差。既往史：2021 年3 月发现宫颈占位，行新辅助化疗，2021 年5 月行“腹腔镜下广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫”，病理提示中低分化鳞癌；2021 年7 月行放疗序贯化疗，方案为卡铂+白蛋白紫杉醇6 周期，第6 周期加用贝伐珠单抗，期间发现肾功能不全；2022 年2—5月予贝伐珠单抗维持治疗，5月底PET/CT提示盆腔术区、手术残端氟脱氧葡萄糖增高。糖尿病和高血压史10 余年，平素血糖血压控制可。体格检查：体温36.8 益，心率78 次/min，呼吸18 次/min，血压124/88 mmHg，末梢血氧饱和度（SpO2）78%（呼吸空气）。神志清楚，平车入室，体重指数19 kg/m2。皮肤黏膜色泽正常，无皮疹，无皮下出血，无黏膜溃疡，无皮下结节或肿块，无关节肿胀疼痛，无肌肉无力。全身浅表淋巴结无肿大。口唇无发绀，双侧颈静脉未见怒张，气管位置居中，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音偏低，双肺未闻及明显干湿啰音。四肢活动正常，双侧下肢无水肿，无杵状指。根据患者病史特征和诊疗过程，初步诊断：①肺部感染；②Ⅰ型呼吸衰竭；③宫颈癌术后放化疗后；④慢性肾功能不全；⑤糖尿病；⑥高血压；⑦营养不良。完善相关辅助检查，予以鼻导管吸氧3 L/min，哌拉西林/他唑巴坦抗感染，卡泊芬净抗真菌，解痉化痰，抗凝，控制血糖和血压，维持水电解质平衡，营养支持，保肾护胃，免疫调节，预防并发症。8月3日，患者发热，体温最高38.5 益，干咳为主，咳少量白黏痰，稍动则喘。查血常规：WBC 12.18×109个/L，N 10.37×109个/L，LY 0.74×109个/L。C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）125 mg/L。8 月5 日，患者热峰下降，仍胸闷气促，双肺听诊呼吸音低。查血常规：WBC 11.07×109个/L，N 9.74×109个/L，LY 0.45×109个/L，血红蛋白（hemoglobin，HB）86 g/L。CRP ＞90 mg/L，PCT 0.67 ng/mL，DD 2.05 mg/L，Fib 8.26 g/L，白蛋白29.7 g/L，氧合指数（oxygenation index，OI）309 mmHg。EB 病毒DNA 587 拷贝/mL。痰细菌和真菌培养、1，3-β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验、呼吸道感染病原体谱等未见异常。胸部CT：两肺胸膜下见多发GGO 及斑片结节状高密度影，较前进展（图1A、B）。加用甲泼尼龙80 mg/d，密切监测预防不良反应。8月8日，患者体温正常，症状以干咳为主，偶有痰中带血，稍动则喘，双腔鼻导管吸氧4～8 L/min，SpO2波动于90%～99%，呼吸频率波动于18～38次/min。复查血常规，WBC 11.04×109个/L，N 9.67×109个/L，LY 0.59×109个/L，HB 90 g/L，CRP 63.8 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，DD 3.5 mg/L，Fib 7.74 g/L，B 型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）6 243 pg/mL，OI 173 mmHg。予以经鼻高流量湿化氧疗，甲泼尼龙加量120 mg/d 抗炎平喘，美罗培南联合利奈唑胺抗感染，卡泊芬净抗真菌，更昔洛韦抗病毒，加强容量管理和对症支持，反复与家属沟通病情，患者及其家属拒绝有创诊治。8 月12 日，患者仍呼吸困难，复查血常规，WBC 9.05×109个/L，N 7.95×109个/L，LY 0.6×109个/L，HB 99 g/L。CRP 19.5 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，白介素-6 23 pg/mL，DD 1.68 mg/L，Fib 5.42 g/L，BNP 1 325 pg/mL，OI 122 mmHg。胸部CT：两肺胸膜下见多发GGO及斑片结节状高密度影，较前部分吸收，部分进展（图1C）。8 月18 日，辅助检查：痰液培养提示嗜麦芽窄食单胞菌+++。深部痰宏基因组二代测序：嗜麦芽窄食单胞菌，近平滑念珠菌。抗可提取性核抗原抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、特发性炎性肌病谱均阴性。鳞状细胞癌抗原5.33 ng/mL，癌胚抗原6.86 ng/mL，糖类抗原19-9 110.5 U/mL，糖类抗原72-4 28.68 U/mL。二维心超：重度PH（肺动脉收缩压95 mmHg），右房右室无扩张。下肢血管超声：左侧小腿肌间静脉血栓形成。CT 肺动脉造影（CT pulmonar angiography，CTPA）未见明显肺栓塞，主肺动脉管腔稍宽（3 cm）。双能CT：双肺胸膜下多发片状灌注减低区（图2）。修正诊断：①肺部感染；②PTTM；③Ⅰ型呼吸衰竭；④下肢静脉血栓形成；⑤宫颈癌术后放化疗后；⑥慢性肾功能不全；⑦糖尿病；⑧高血压；⑨低蛋白血症；⑩贫血；⑪营养不良。调整治疗：抗菌药物降阶梯，头孢哌酮/舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，复方磺胺甲恶唑片预防肺孢子菌肺炎，继续卡泊芬净抗真菌；抗肿瘤治疗评估，西地那非抗PH，抗凝，限制性液体管理，对症支持，人文关怀，反复和家属沟通病情：告知患者有猝死风险，建议无创辅助通气（non-invasive ventilation，NIV），患者及其家属拒绝。8 月23 日，患者仍呼吸困难，OI 115 mmHg，仍不配合NIV；8 月24 日，患者及其家属要求自动出院。

图1 代表性胸部CT

图2 肺动脉CT血管造影和双能CT

2 讨论

2022年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会PH诊治指南，将PTTM 描述为肿瘤细胞微栓子致肺小动脉、静脉和淋巴管发生闭塞性纤维内膜重塑。进行性血管闭塞最终导致PH，指南将其归为第5组具有不明确和/或多因素机制的PH。虽然第5 组PH 代表了研究较少的PH形式，但其构成了全球PH负担的重要部分。指南建议：对于这类患者需要仔细评估，针对潜在病因治疗［3］。本案例通过梳理1例“难治性呼吸困难”中老年女性的临床特征、辅助检查、综合性救治经过，回顾性分析、归纳和总结既往案例，建立了宫颈鳞癌并发PTTM的临床诊断。

PTTM病情凶险，预后极差，诊断和治疗均具有挑战性。据报道，PTTM 从出现症状到死亡的平均时间是1个月［1］。根据癌症尸检报告，PTTM的发病率为1.4%～3.3%［4-5］。其中最常见的原发部位是胃，最常见的组织学类型是腺癌（90.5%）［1］。鳞癌并发PTTM 相对罕见，我们在PubMed、Embase、万方数据和中国知网数据库分别以“squamous carcinoma”和“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”或“鳞癌”和“肺肿瘤血栓性微血管病”作为关键词进行检索，发现截至发稿前，国外期刊发表鳞癌并发PTTM文献仅有7 篇，纳入病例8 例，分别为宫颈鳞癌5 例［2，6-8］，食管鳞癌2例［9-10］，下咽鳞癌1例［11］。国内尚无鳞癌并发PTTM的相关报道。

进一步分析检索结果提示鳞癌并发PTTM的发病年龄为45～82岁，中位年龄63岁。临床表现主要为呼吸困难7例，PH 5例，低氧血症3例，干咳2例，发热2 例。实验室检查异常包括DD 升高4 例，BNP升高3 例，Fib 异常3 例，鳞状细胞癌抗原升高2 例，贫血1 例，血小板减少1 例。影像学及辅助检查：胸部CT 可见GGO 2 例，间质浸润2 例；超声心动图提示PH 5 例，其中2 例患者行右心漂浮导管检查。确诊方法：尸检5 例，行肺动脉楔入取样检查1 例，经支气管镜肺活检1 例，循环肿瘤细胞检测1例。治疗方法主要有氧疗或呼吸支持5例，抗肿瘤治疗4 例，包括化疗、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂、程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，抗PH治疗2例，抗凝治疗2例，使用皮质类固醇激素治疗1例，使用支气管扩张剂治疗1例，利尿治疗1例等。预后：确诊及治疗后，死于呼吸衰竭3 例，死于多器官功能衰竭1 例，截至发稿前存活1例，未提及死因3例（表1）。

表1 鳞癌并发PTTM患者的临床资料

PTTM 的发病机制尚未明确，研究提示肿瘤细胞附着于肺血管，包括毛细血管前动脉（血源性扩散）以及静脉和淋巴管（淋巴管浸润），引起内皮细胞损伤释放组织因子（tissue factor，TF），激活凝血系统；肿瘤细胞释放血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和VEGF，进一步启动巨噬细胞募集和内膜细胞（内皮细胞和肌成纤维细胞）增殖；肿瘤细胞、巨噬细胞和内膜细胞还会释放骨桥蛋白（osteopontin，OPN），PDGF 通过上调OPN来参与血管重塑［5］。也有研究提示TF 通过上调肿瘤细胞的VEGF 表达，发挥促血管生成的作用［4］。在一项包含了160 例PTTM 患者的系统回顾研究中，通过免疫组化检测到肺组织VEGF、PDGF、TF和OPN 分子表达几乎均为阳性［5］。此外，成纤维蛋白生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF2）也被认为是发生PTTM 的有效刺激因子，FGF2 与其受体2（FGFR2）结合有效地放大血管内皮细胞和周细胞PDGF-PDGFRβ信号，直接或间接刺激细胞的增殖和招募，进而调节血管重塑、完整性和稳定性［12］。

据研究统计，PTTM 的常见症状依次为低氧血症（95%）、呼吸困难（94%）、PH（89%）和咳嗽（85%）。实验室检测中，PTTM常见的异常结果包括DD 升高（95%）、贫血（84%）和血小板减少（77%）。另外，研究提示48%的患者会合并弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［5］。DIC 或微血管病变性溶血性贫血（microangiopathy degeneration hemolytic anemia，MAHA）可因狭窄动脉中的红细胞碎裂和凝血的全身性活化而发生［1］。因此评估DD升高、贫血、血小板减少、DIC和MAHA的发生可以提高对PTTM的诊断指数。

PTTM 的影像学表现缺乏特异性。70%的PTTM 患者胸片表现异常。胸部CT 常见特征为GGO（82%）、结节（86%）、纵隔和/或肺门淋巴结肿大（91%）及小叶间隔增厚（81%）［5］。超声心动图显示右心室收缩压升高，CTPA或增强CT显示无血栓和/或肺灌注闪烁扫描显示弥漫性外周灌注缺损，都有助于PTTM 的诊断［13］。也有研究提示双能CT 碘标测评估肺灌注的独特模式也是PTTM 诊断的重要线索［14］。新近，Kim 等［15］回顾性分析了在急诊首诊的9 例PTTM 患者的超声心动图特征，发现所有患者均存在中至重度右心室扩张，伴D 形左心室，三尖瓣反流最大速度为3.8 m/s，右心室中位收缩压为63 mmHg，提示重度PH；三尖瓣环平面收缩期偏移的中位数为15 mm，显示右心室收缩功能下降。本例心脏彩超提示重度PH，但未见右心室扩大及功能障碍；双能CT 显示了一种独特的、不均匀的肺灌注模式（图2）。

PTTM 的病理诊断方法包括CT 引导下肺穿刺活检、经支气管镜肺活检、肺楔形抽吸细胞学检测以及视频辅助下外科手术等方法。然而，临床实践中，多数PTTM 患者疾病进展快、身体状况不耐受，通过侵入性方法获得病理诊断难度大，亟需完善诊治方法和技术。

PTTM 的治疗尚无临床指南指导实践。目前，治疗原发肿瘤是PTTM 的基本治疗［13］，可以尝试抗凝、抗血小板以及包括糖皮质激素和/或他克莫司的抗炎治疗，氧疗、血管舒张剂等可缓解PH，改善症状。有病例报告显示，分子靶向药物贝伐珠单抗（VEGF 受体抑制剂）和伊马替尼（PDGF 受体抑制剂）是治疗PTTM的有效方法［8，16］。2021年日本报道的1例宫颈鳞癌并发PTTM病例报道显示，铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗实现了患者的长期生存［8］。另1 例来自日本的病例报告，作者基于伊马替尼可以有效改善胃癌合并PTTM患者PH的个案报道，将伊马替尼用于治疗乳腺癌合并PTTM，患者PH症状改善［16］。伊马替尼抑制PDGF 及其受体从癌细胞释放，在缓解PTTM 患者PH中起潜在作用［4-5］，但其作用是否受限于恶性肿瘤的类型等多重因素，有待未来更深入的研究。

综上所述，该病例是迄今国内报道的第1 例宫颈鳞癌并发PTTM。临床实践中，患者出现进行性加重的呼吸困难、伴有不明原因的PH症状和体征、CTPA 未见血栓形成证据时，临床医师需要高度警惕PTTM 的可能，以期生前诊断，早期综合治疗，改善远期预后。