李 梅，虞 泽，宋传军，付聿明，赵丽君，吴继红，徐乐怡，徐正龙△

（1. 扬州大学附属兴化市人民医院，江苏泰州 225700； 2. 阿德莱德大学阿德莱德健康与医学科学院，澳大利亚5000； 3. 甘肃省武威市凉州区医院，甘肃武威 733000； 4. 徐州医科大学，江苏徐州 221004）

2 型糖尿病（T2DM）以慢性高血糖和碳水化合物、脂质、蛋白质代谢紊乱为特征，单一药物治疗已不能满足临床需求。虽然二甲双胍为一线口服降糖药物，但钠-葡萄糖耦联转运体- 2（SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂可提供额外的血糖和体质量控制，低血糖风险最小［1-2］。达格列净属SGLT2 抑制剂，不依赖胰岛素，可将多余的糖从尿中排出。沙格列汀属DPP4抑制剂，可提高人体胰高血糖素样肽- 1（GLP - 1）水平，促进胰岛β 细胞分泌，抑制α 细胞分泌，提高血糖控制效果。已有多项研究证实了血糖水平和血脂之间的相关性［3］。本研究中比较了达格列净、沙格列汀分别联用二甲双胍对T2DM 患者血糖和血脂指标的影响，为T2DM的临床诊治提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合T2DM诊断标准［1］；年龄超过20岁，接受治疗至少3 个月并定期随访血糖、糖化血红蛋白（HbA1C）和血脂。本研究方案经医学伦理委员会批准（批件号为JSXHRYLL - NK - 201922），患者签署知情同意书。

排除标准：糖尿病急性并发症；哺乳期；严重肝、肾功能不全；血液疾病、胰腺炎病史、甲状腺疾病、恶性肿瘤、血糖控制失败；对本研究中所用药物存在禁忌证。

病例选择与分组：选取扬州大学附属兴化市人民医院内分泌科2019 年8 月至2022 年12 月收治的T2DM患者60 例，随机分为达格列净组（35 例）和沙格列汀组（25 例）。沙格列汀组患者男20 例，女5 例；达格列净组患者男26 例，女9 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

沙格列汀组患者予沙格列汀片（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20193008，规格为每片5 mg），每日1 次，每次5 mg，晨服；联用盐酸二甲双胍缓释片（悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20051289，规格为每片0.5 g），每日2 次，每次0.5 g，餐后服用。达格列净组患者予达格列净片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字HJ20170119，规格为每片10 mg（以C21H25ClO6计）］，每日1次，每次10 mg，晨服；联用盐酸二甲双胍缓释片，每日2次，每次0.5 g，餐后服用。两组患者均干预3个月。

1.3 观察指标

监测并记录患者的血糖指标，包括空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、HbA1C；血脂指标，包括肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），肾功能指标血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA）；低血糖、其他功能器官损害等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

描述性统计数据用X±s表示。采用Shapiro-Wilks检验进行正态性分析，符合正态分布的变量采用独立样本t检验；反之，则采用Mann-WhitneyU检验。以干预组（沙格列汀组和达格列净组，组间效应），采样时间（干预前和干预3 个月后，时间效应），性别（男性和女性），干预组与采样时间的交叉效应（时间×组间效应）作为自变量固定效应因子；以受试者编号作为随机因子，进行混合线性模型分析，检验干预3 个月后的组间差异，并采用Bonferroni校正后的事后检验。对进行混合线性模型分析的残差进行Q-Q 作图和正态性检验，如不符合正态分布，则对因变量进行对数转换后再次进行混合线性模型分析。采用Jamovi 软件进行数据管理和混合线性模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有指标整体上都不呈正态分布（Shapiro - Wilk检验P＜0.05），故需使用对数转换数据进行分析，转换后数据整体呈正态分布。固定效应模型校准性别后，时间效应、组间效应总体上显著（P＜0.05），表明干预3个月后与干预前比较差异显著，事后检验结果可采纳。

对血糖指标的影响：由于HbA1C和PBG数据收集缺失，故未进行分析。由表2 和图1 可知，达格列净组与沙格列汀组患者的FBG均显著降低（时间效应P=0.005），由于时间×组间效应分析的P=0.035，故可进行事后分析；结果显示，达格列净组患者的FBG 降低更显著（P=0.001）。

图1 2种治疗方案对FBG的影响Fig.1 Effects of two treatment regimens on FBG

表2 2种治疗方案对FBG的影响Tab.2 Effects of two treatment regimens on FBG

对血脂指标的影响：达格列净组与沙格列汀组患者的肝、肾功能指标ALT，AST，HDL-C，SCr，SUA 均无显著差异（P＞0.05），故未进行分析。由图2 可知，达格列净组和沙格列汀组患者的LDL-C 和TC 均显著降低（P=0.011，＜0.001）；TG均无显著差异（P=0.310），虽时间×组间效应分析的P=0.030，但事后分析已失去意义；达格列净组干预3个月后TG降低趋势明显（P=0.091）。

图2 2种治疗方案对血脂指标的影响A.TC B.TG C.LDL-CFig.2 Effects of two treatment regimens on blood lipids indicators

安全性：两组均未发生低血糖、其他器官功能损害等不良反应。

3 讨论

T2DM 是进行性疾病，单一药物控制血糖效果不佳，通常需联用其他药物［4-5］。本研究结果显示，达格列净联用二甲双胍与沙格列汀联用二甲双胍均能降低FBG，前者效果更好；2 种治疗方案均能降低LDL-C 和TC，但TG 的降低作用不显著，前者干预3 个月后TG 降低趋势更明显。

二甲双胍治疗T2DM，可增加胰岛素敏感性，减慢脂肪分解的速率，从而减少肝脏中游离脂肪酸的转化［6-7］。SOLYMÁR 等［8］的一项荟萃分析结果显示，二甲双胍可降低60 岁患者的体质量，改善其血脂指标。SGLT2 抑制剂通过增加尿葡萄糖排泄来降低血浆葡萄糖水平，由于其不依赖胰岛素的作用机制，可与其他降糖药（包括胰岛素）联用，低血糖风险最小［9-10］。T2DM的表型和病理生理学存在种族差异。SCHEEN［11］比较了SGLT2 抑制剂联用二甲双胍与安慰剂联用二甲双胍治疗亚洲和非亚洲T2DM 患者的疗效，结果显示，前者治疗亚洲和非亚洲患者的临床疗效相当。DPP4 抑制剂影响T2DM 患者血脂谱的作用机制尚不清楚，可能与GLP - 1 受体有关。基于对肠促胰岛素失活的预防，DPP4 抑制剂可能抑制胃肠道脂质的吸收。LIN 等［4］和STEPHAN 等［12］的研究显示，DPP4 抑制剂单用或与其他口服降糖药联用都能改善T2DM 患者的血糖。MEN等［13］、阿克拜尔·乌普等［14］、王彪等［15］的研究结果显示，沙格列汀与其他DPP4 抑制剂的疗效相当，但控制血糖的效果劣于利拉鲁肽和达格列净。

综上所述，达格列净联用二甲双胍与沙格列汀联用二甲双胍均能有效控制T2DM 患者的血糖和血脂指标，前者降低FBG 作用更显著。由于本研究中样本量偏小，观察时间较短，干预后采血时间略有差异，今后需进行更大样本量的长期临床观察加以验证。