王楠 张鹏飞 陈丽 谭友文

a.箭头所示为治疗前胰腺病变;b.箭头所示为治疗后胰腺病变;c.箭头所示为治疗前胆管病变;d.箭头所示为治疗后胆管病变

a.中度以上界面性肝炎(HE染色,×200);b.肝细胞淤胆(HE染色,×200);c.CD38+免疫组化(×200);d.IgG4免疫组化(×200)

患者,女性,71岁,因“乏力纳差尿黄1周”于2017年2月18日入院治疗。20余天前体检结果显示:TBil 14.0 μmol/L、ALT 17 U/L、AST 21 U/L、ALP 50 U/L、GGT 25 U/L。1周前患者出现乏力、纳差、尿黄症状,病初未重视,症状迅速加重后于当地查肝功能明显异常转至我院。既往病史:否认肝炎病史,无饮酒史,否认近期肝损药物史。查体:神志清,皮肤巩膜中度黄染,腹部平坦,中上腹有压痛,无反跳痛及肌紧张,墨菲征阴性,肝脾未触及,移动性浊音阴性。肝功能显示:TBil 155.9 μmol/L、DBil 85.8 μmol/L、IBil 70.1 μmol/L、ALT 287 U/L、AST 260 U/L、ALP 446 U/L、GGT 809 U/L。血常规显示:WBC 4.44×109/L、Hb 142 g/L、PLT 210×109/L。凝血功能检查显示:PT 40.7 s、PTA 18.1%、INR 4.42。血尿淀粉酶无异常。铁蛋白906.8 ng/mL,甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常。病毒性肝炎标志物均阴性。ENA系列、肝抗原谱、ANCA均阴性,IgG 23.29 g/L(8.0～17.0 g/L),IgG4 11.3 g/L(<2.01 g/L)。腹部彩超提示胰腺形态增大,肝内胆管扩张,胆总管扩张。

入院后予谷胱甘肽、异甘草酸镁、亮菌甲素、熊去氧胆酸胶囊护肝退黄治疗后,病情仍迅速进展,2月22日复查肝功能:TBil 194.1 μmol/L、ALT 262 U/L、AST 187 U/L、ALP 463 U/L、GGT 829 U/L。考虑亚急性肝衰竭,建议患者立即行人工肝或肝脏移植治疗,但患者因经济困难拒绝。后查腹部CT提示:脾肿大,胰腺及胰周改变伴肝内、外胆管扩张,考虑胰腺炎性改变(自身免疫性胰腺可能),胰头占位待除外(图1)。

患者于3月6日行B超引导下肝脏穿刺活检术,未等待病理结果,3月7日即予以醋酸泼尼松龙片0.6 mg/(kg·d) 抗炎治疗。1周后,病理科回报肝脏穿刺结果(图2):中度以上界面性肝炎,碎屑样坏死及桥接样坏死,肝细胞内显著的胆色素沉积,汇管区淋巴细胞及浆细胞浸润,纤维组织增生并形成纤维条索分隔肝小叶,考虑自身免疫性肝炎(G2-3 S2)。结合病理结果待肝功能好转后,将醋酸泼尼松每周减少5 mg至5 mg/d,同时联合硫唑嘌呤50 mg/d维持治疗6年,持续随访肝功能、IgG、IgG4均正常(图3、图4、表1),患者未出现激素相关不良反应。

表1 肝功能及IgG4变化

图3 肝功能变化趋势图

图4 IgG4及IgG变化趋势图

讨论IgG4相关疾病(immunoglobulin-G4 related disease,IgG4-RD)是一种同时或连续累及身体多个器官的慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病,优先累及胰腺、唾液腺、胆道、肾和肺[1],肝脏受累的情况目前仍不明确[2]。部分患者病情可能十分凶险,例如蒋黎等[3]曾报道一例IgG4相关性自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis,IgG-AIH)患者,以亚急性肝衰竭起病;陈庆灵等[4]报道一例IgG4相关性硬化性胆管炎患者,停用激素后迅速引起肝衰竭而行肝脏移植。

目前关于此类病例报道少见,本例是一例以亚急性肝衰竭为首发表现的IgG4相关疾病患者。依据《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[5],该患者确诊为亚急性肝衰竭。依据2011年自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)国际诊断标准[6]确诊为Ⅰ型自身免疫性胰腺炎。依据1999年修订的AIH综合诊断积分系统[7]对该患者进行评分,治疗前17分(女性,2分;ALP与正常上限倍数/AST与正常上限倍数<1.5,2分;IgG/正常值为1.0～1.5,1分;病毒性肝炎标志物阴性,3分;药物史阴性,1分;无饮酒史,2分;肝组织界面性肝炎,3分;主要为淋巴-浆细胞浸润,1分;合并免疫性胰腺炎,2分),确诊合并自身免疫性肝炎。关于IgG4-AIH的诊断,依据Nakanuma等[8]提出的新诊断标准:IgG4>135 mg/dL,肝穿刺标本IgG4阳性浆细胞≥10/HPF,存在慢性肝炎伴带状及桥接性坏死等表现,同时或先后出现其他器官累及表现,该患者满足上述诊断标准中的3条,故IgG4-AIH为可能诊断。

本病例存在的疑问是此次突然出现的肝衰竭是否与AIP相关,因为相当比例的AIP患者会伴有肝功能的异常[9],且其中20%～30%表现出与IgG4-AIH相似的病理表现[10, 11]。遗憾的是,本例患者肝组织病理未见大量IgG4阳性浆细胞浸润,可能原因如下:①肝穿刺标本范围有限,无法代替整个肝脏情况,而IgG4阳性浆细胞更易出现于门脉区;②该患者肝活检前曾输注异甘草酸镁,其有一定的类激素样作用,可能存在一定的影响。但无论该患者属于何种类型都值得临床医生警惕,IgG4相关疾病伴随肝功能异常时病情可能会十分凶险,可以肝衰竭为首发表现。另外,激素可能存在最佳使用时间,充分权衡利弊情况下尽早使用激素可能会让患者更加受益,避免使用人工肝及肝脏移植等昂贵治疗措施。

关于IgG4-AIH目前存在诸多争议,如IgG4-AIH是AIH的一种亚型还是属于系统性IgG4-RD的肝脏受累表现。Kang等[12]认为在没有发现多器官受累和席纹状纤维化的证据时,IgG4-AIH是AIH亚型的可能性高于IgG4-RD。而Nakanuma等[8]则认为IgG4-AIH归为IgG4-RD的肝脏表现,不属于经典AIH的亚型。此外关于IgG4-AIH的诊断标准尚不统一,主要争论焦点是IgG4阳性浆细胞数目/HPF和IgG4/IgG。Umemura团队以IgG4阳性浆细胞数目≥10/HPF作为诊断标准时,60例AIH患者中只有2例(3.3%)符合IgG4-AIH[13]。而日本学者Chung等[14]以≥5/HPF作为诊断标准时,比例则提升至34.6%。

如何提高该疾病的诊断率是未来的研究热点。目前确定的是IgG4-AIH免疫细胞类型是以CD3+T细胞、CD20+B细胞、CD38+浆细胞浸润为主,与经典AIH患者比较差异具有统计学意义(P<0.05)。部分研究表明IgG4-AIH组的AST水平及IgG水平显著高于经典AIH组[15],对激素的反应明显优于经典AIH[16],以及血清HLA分型有助于鉴别两者[10],但这些发现需要更多的数据来证明。

此外关于IgG4-AIH的临床病程目前尚不清楚,部分队列研究表明IgG4-AIH患者肝脏相关事件和死亡的发生率远低于经典AIH组[17],但这些队列研究大多存在病数过少的缺陷,未来需要更大规模的队列研究加以验证。总而言之,关于IgG4-AIH仍存在诸多的疑团,相关问题有待进一步深入研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。