吴静珠 吴宜华 刘志朝 陶知 胡斌杰

【摘 要】文章简述了胃肠功能紊乱与焦虑、抑郁并病的发病现状及病因病机，回顾目前临床治疗及实验研究的进展，分析表明胃肠功能紊乱合并焦虑、抑郁的治疗当重视肝脾，通过疏肝解郁可实现肝脾通调，常用药物包括越鞠丸、舒肝解郁胶囊等中成药及具有疏肝解郁功效的方剂，作用机制与调节5-HT、VIP、P物质、脑肠肽、NE、DA等多种神经递质有关。“脑—肠”轴、神经递质在疾病的发生发展中起到桥梁作用，可作为今后研究的关注方向。

【关键词】 胃肠功能紊乱；焦虑；抑郁；疏肝解郁

【中图分类号】R573.5 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）16-0057-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316012

Research Progress in The Treatment of Gastrointestinal Dysfunction Combined with Anxiety and

Depression by Soothing Liver and Resolving Depression

WU Jingzhu WU Yihua LIU Zhichao TAO Zhi HU Binjie*

Xiangcheng District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou 215155，China

Abstract： The article briefly described the current situation， etiology and pathogenesis of gastrointestinal dysfunction， anxiety and depression， reviewed the current progress in clinical treatment and experimental research， and analyzed that the treatment of gastrointestinal dysfunction with anxiety and depression should pay attention to the liver and spleen， and the liver and spleen can be unblocked by relieving liver depression. Common drugs include Yueju Pill， Shugan Jieyu Capsule and other Chinese patent drugs， as well as prescriptions with the effect of relieving liver depression， the mechanism of action and regulation of 5-HT， VIP Substance P， brain gut peptide， NE， DA and other neurotransmitters. Brain gut axis and neurotransmitters play a bridge role in the occurrence and development of diseases， which can be the focus of future research.

Key words： Gastrointestinal Dysfunction; Anxiety ;Depression; Soothe Liver and Relieve Depression

胃肠功能紊乱又称胃肠神经官能症，其具体发病机制尚未能完全明确，目前普遍认为是由生物、心理、社会因素共同作用的，导致肠脑互动异常，患者无器质性病变，临床表现为慢性或反复发作的胃肠道症状综合征，常见包括功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性便秘（functional constipation，FC）等［1］。随着生活压力的增加和饮食结构的改变，目前本病的发病率呈明显上升趋势，调查显示功能性消化不良患病率约为18%～45%，肠易激综合征患病率约为7%～12%，其中女性多于男性，可能与女性更易受情绪困扰有关。胃肠功能紊乱综合征发病与心理因素密切相关，研究发现，功能性胃肠病患者相对于健康人群，其抑郁、焦虑发生率明显增高，其焦虑、抑郁程度越高，胃肠道症状也随之更明显，增加治疗难度，严重影响患者生活质量和身心健康，二者之间存在正相关关系，临床除积极对症治疗外，需配合心理治疗、精神调节等，必要时予以抗焦虑抑郁药物［2-3］。由此可见本病对身心健康均有一定影响，值得临床关注。中医认为，胃肠功能紊乱与脾胃关系密切，而情志不畅又与肝主疏泄密不可分，故胃肠功能紊乱常合并焦虑、抑郁，故从肝脾同调角度入手，对本病的治疗可获得较好疗效。基于上述认识，本文综述疏肝解郁法治疗胃肠功能紊乱合并焦虑抑郁的研究进展，为后续开展临床研究提供参考资料。

1 病因病机

根据临床表现，胃肠功能紊乱可归属于“胃脘痛”“泄泻”“便秘”“胃痞”等范畴，焦虑、抑郁可是归属于“郁证”范畴。胃脘痛的最早记载可追溯至《内经》，如《灵枢·邪气脏腑病形》指出“胃病者，腹胀，胃脘当心而痛。”［3］《素问·六元正纪大论》则云：“木郁之发，民病胃脘当心而痛。”［5］170明确指出，本病的发生与肝、脾密切相关，目前中医学認为胃肠功能紊乱与饮食不节、情志不畅、感受外邪、久病体虚等多种原因有关。中医对郁证的认识始于《内经》，当时虽无明确病名，但关于郁证的论述校对，如《素问·六元正纪大论》记载“郁之甚者，治之奈何”“木郁达之，火郁发之，土郁夺之……水郁折之”［5］174，明确指出郁证的发生与五脏均有联系。至明代，中医首次提出郁证之病名，随后世发展，目前认为郁证的发生与情志失调和体质因素关系最为密切［6］。

胃肠功能紊乱与“郁证”虽为独立疾病，但临床常兼夹同现，肝与脾胃同居中焦，位置相邻，经络相系，生理病理联系紧密。肝主疏泄，调畅气机，可协同脾胃升降，促进脾胃对水谷精微物质的吸收和转运功能正常发挥，如《血证论·脏腑病机论》记载“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，水谷乃化。”［7］《素问·宝命全形论》云：“土得木而达。”［5］53皆明确指出脾胃运化功能离不开肝木调达。此外，脾主升清，胃主降浊，肝气疏泄正常可助脾升清、胃降浊，将水谷精微输布周身，同时疏利调畅，使秽浊得下，气机得通。脾气健旺，运化正常，后天之本充足，方能气血旺盛，肝体得以濡养，肝气条达，肝主疏泄才能正常发挥［8］。

中医学历来重视情志因素与胃肠疾病之间的关系，如《临证指南医案》记载“肝为起病之源，胃为传病之所”［9］，情志不畅，肝气郁结，疏泄失职，乘脾犯胃，可导致胃肠疾病伴随情志异常，围绕肝脾不和，疏肝解郁法治疗胃肠疾病可获得较好疗效［10］。肝能调节情志，调和气血，疏肝解郁可缓解消化道不适带来焦虑情绪，还能调畅气机，疏肝利胆，有效调节胆汁排泄和胃酸分泌，促脾胃消化吸收，同时肝能调达气机、调节气机升降和血液分配，调节脾胃气血运行。

病理上，肝疏泄太过与不及影响脾胃升降，脾胃气机壅滞亦妨碍肝气布散，互相为病。若气机郁滞，肝失疏泄，肝木克土，则可导致脾失健运，临床出现精神抑郁、胸闷、善太息、肠鸣泄泻等肝脾不调的症状。若脾失健运，亦可影响肝失疏泄的功能，出现情志不畅、暴躁、易怒等。如《金匮要略·藏府经络先后病脉证》记载：“夫肝之病，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之，酸入肝，焦苦入心，甘入脾……故实脾，则肝自愈。”［11］

由此可见，胃肠功能紊乱与焦虑、抑郁在生理病理上联系密切，这为疾病的治疗提供了新的参考方向。胃肠功能紊乱病位虽在胃肠，但与肝、脾关系最为密切，若忧思恼怒，气郁伤肝，肝气横逆，必然克脾犯胃，导致气机壅滞，加重胃肠疾病症状。现代生活节奏快、压力大，临床上肝胃不和型、肝气郁滞型脾胃病越来越多见，而在不同证型中，肝胃不和型脾胃病患者合并焦虑、抑郁的比例较高，因此，挖掘疏肝解郁法治疗胃肠功能紊乱合并焦虑、抑郁具有重要的现实意义，从肝论治，疏肝解郁、调畅情志对改善相关症状具有积极作用［12-13］。

2 临床治疗

《丹溪心法·六郁》中提出“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”［14］，郁是壅遏不畅或郁结不舒之意，丹溪认为，“郁”为疾病发生的重要原因，可涉及气、湿、痰、血、火、食六者，其基本病理改变为气血郁结，尤以气郁为关键，越鞠丸出自《丹溪心法》，由苍术、川芎、香附、神曲、栀子等中药材组成，主治“六郁”，组方药物主要归肝、脾经，共具有肝脾同调的功效，调肝脾气机，现代研究［15-16］表明，越鞠丸在治疗脾胃相关疾病和肝脏相关疾病两方面均具有较好疗效。

王萍等［17］将FD伴焦虑抑郁患者150例随机分为研究组和对照组各75例，对照组予以常规西药治疗，研究组加用越鞠丸联合子午流注针法治疗后，研究组获益更多（P＜0.05），明确提出越鞠丸疏肝解郁治疗FD伴焦虑抑郁可有效改善焦虑抑郁状态和临床症状，其作用机制可能与调节血清胃泌素，胃蛋白酶原Ⅰ，胃蛋白酶原Ⅱ等有关。周巧云［18］在加味越鞠丸原方基础上加白芍、柴胡、合欢皮等治疗情志相关功FD，患者在临床总有效率、临床症状等方面获益明显优于单用西药治疗（P＜0.05），焦虑、抑郁明显改善，远期疗效更稳定，但未对作用机制提出深入探讨。邹艳芳［19］探讨疏肝解郁胶囊治疗FD合并焦虑的效果，在常规治疗基础上加用舒肝解郁胶囊，总有效率达94.44%（P＜0.05），并可显著下调SAS评分，改善临床症状和不良情绪，认为舒肝解郁胶囊可通过改善胃泌素、胃动素水平发挥治疗作用。同样有研究［20］证实，在文拉法辛基础上加用舒肝解郁胶囊治疗胃肠功能紊乱伴抑郁症，可进一步提高临床疗效，改善症状，远期疗效稳定，作用机制与降低炎性反应有关。张相举［21］将86例肝胃不和型FD患者随机分为对照组和观察组各43例，观察组采用健脾疏肝汤联合西药，结果观察组总有效率更高（P＜0.05），胸胁胀满、脘腹痞闷、嗳气、善太息等肝气郁滞症候评分低于对照组（P＜0.05），健脾疏肝汤可改善胃肠功能，舒缓不良情绪，其作用机制可能与改善胃动素、胃泌素、血浆P物质等有关。

IBS是胃肠功能紊乱常见类型，其中以便秘型肠易激综合征（constipative irritable bowel syndrome，IBS-C）最为常见。邓琳等［22］将60例IBS-C患者随机分为观察组和对照组，观察组在对照组基础上加用疏肝解郁汤治疗，药用柴胡、香附、佛手、茯苓等，治疗结束后，观察组在临床总有效率、不良情绪改善等方面获益更佳（P＜0.05）。徐浩东［23］探究调肝健脾理肠方的疗效，并与双歧杆菌四联活菌片、匹维溴铵等常规西药治疗比较，结果加用调肝健脾理肠方的患者总有效率明显提高（P＜0.05）；中医证候积分、HAMA评分、HAMD评分均低于对照组（P＜0.05），调肝健脾理肠方可能通过调节5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）浓度发挥治疗作用，而5-HT、VIP被认为是联系脾与脑之间的物质基础，在胃肠功能紊乱和焦虑抑郁中扮演重要角色，通过调节上述神经递质可发挥改善患者焦虑抑郁状态的作用［24］。田晓娟等［25］将109例伴抑郁症的IBS患者分为治疗组（匹维溴铵、疏肝解郁胶囊）50例和对照组（匹维溴铵）49例，治疗后，治疗组总有效率更高，HAMA评分更低，综合疗效更好。同样有研究证实加用舒肝解郁胶囊治IBS合并抑郁症的总有效率显著高于單纯西药治疗（P＜0.05），抑郁情绪改善更明显，可提升治疗效果，其作用机制与改善去甲状腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质有明显联系［26］。 一项研究［27］以具有疏肝解郁功能的自拟方剂—调气清热方治疗肝郁气滞型IBS-C，与乳果糖等西药治疗比较，患者在临床总有效率、胃肠功能改善及不良情绪改善等方面更佳（P＜0.05），其作用机制与调控微生态及“脑—肠”轴有关。

FC以肠道动力异常为主要表现，伴有精神心理异常，表现为胃肠动力异常及精神心理异常，焦虑、抑郁可能通过“脑-肠”轴神经调节通路调控血清VIP、生长抑素水平加重肛肠动力感觉功能异常，进一步加重FC临床症状。肝主疏泄表现在调畅气机、调节情志方面，在FC的发生发展中具有重要作用，以肝失疏泄为基础辨证，从肝气郁滞、肝气逆乱、兼顾调畅情志等角度论治选方，其中，肝气郁滞常兼见于FC的各个证型，疏肝解郁可贯穿FC治疗始终，治疗注意肝体阴而用阳的特性，用药兼顾疏肝、柔肝，重视肝气条达，可获良效［28-29］。李静等［30］在盐酸舍曲林的基础上加用疏肝解郁方治疗FC伴抑郁，结果患者HAMD-17评分明显更低（P＜0.05），排便次数明显增加，粪便性状、直肠症状、腹部症状评分均得到改善（P＜0.05），疏肝解郁法可改善患者粪便性状、直肠症状及腹部症状，增加排便次数，随着FC症状改善，抑郁情绪亦得到明显改善。赵智勇等［31］将FC伴抑郁患者随机分为三组，对照1组予以乳果糖，对照2组予以乳果糖联合抗抑郁药，治疗组予以小柴胡汤加减联合乳果糖，结果治疗组总有效率87.0%，高于对照1组、对照2组（P＜0.05），治疗组HAMD评分低于对照1组、对照2组（P＜0.05），认为小柴胡汤加减治疗FC伴抑郁既可快速缓解便秘症状，又能缓解抑郁状态，但未对作用机制予以深入挖掘。田振国教授认为，肝的疏泄与脾胃升降关系密切，气机是血液正常运行、津液正常输布代谢的重要条，肝主疏泄还具有调畅情志的作用，治疗便秘当疏肝理气，解郁开秘，尤其对于伴随情绪抑郁、情志不畅的便秘患者，常用柴胡、郁金、决明子等疏解肝郁之药物［32］。石玉迎等［33］认为，FC与肝失疏泄有关，肝属木，肝郁日久，克制脾土，脾居中焦，脾气受损，則运化失常，五谷精微失司，清阳不生，浊阴不降，加重疾病进程，加之现代社会节奏快、压力大，因情志抑郁不舒导致的FC患者逐渐增加，治疗当以疏肝解郁大法，常以逍遥散为基本方，提倡重用柴胡，以疏肝解郁，调畅气机，使气机得以条达，疏泄之功得复，同时消食通便［33］。同样有学者认为，肝气郁滞是脏腑功能失调常兼见于便秘的各个证型之中，从肝气郁滞、肝气逆乱及兼顾调畅情志等方面论治选方，对便秘的治疗具有增效作用［34］。

综上，采用疏肝解郁法治疗胃肠功能紊乱合并抑郁、焦虑较单纯使用西药治疗在提高临床总有效率、改善胃肠道症状及缓解抑郁、情绪改善等方面患者获益更多，临床常用药物包括越鞠丸、舒肝解郁胶囊等中成药，亦有研究采用具有疏肝解郁功效的自拟方剂，作用机制可能与疏肝解郁法方剂配伍及其部分药物能改善5-HT、VIP、胃肠激素、多巴胺等神经递质有关，但也应该注意到，多数中医药研究目前仅停留在对症状的关注上，虽也有关注相关神经递质，但目前并未对具体作用机制深入挖掘，需日后进一步探讨。

3 基础研究

柴胡疏肝散为中医理气名方，具有疏肝理气解郁之功效，现代研究［35］表明，其治疗伴随情志不畅的脾胃疾病亦可取得较好疗效。分析发现，柴胡疏肝散与FD的共同靶点约233个，信号通路182条，柴胡疏肝散治疗FD可通过上述机制促进胃排空和胃肠动力，改善抑郁状态，为疏肝解郁治疗FD合并抑郁提供了理论依据。胃肠道中存在一个独立于中枢神经系统的结构，称为肠神经系统，其由大量胃肠壁内的神经细胞及突起组成，能合成、释放多种脑肠肽，具有激素和神经递质双重作用，其中脑啡肽、P物质、VIP、促甲状腺激素释放激素（TRH）、5-HT等对胃肠道功能和心理行为产生不同影响［36］。实验发现，对腹泻型肠易激综合征（D-IBS）模型大鼠疏肝健脾方后，大鼠脊髓中5-HT含量、5-HT3AR表达较模型组均降低（P＜0.05），认为疏肝健脾方通过降低脊髓中5-HT含量及5-HT3R表达，降低内脏敏感性，改善D-IBS大鼠腹泻症状与焦虑、抑郁等不良情绪［37］。对FD大鼠使用越鞠丸处理后，与模型组相比，莫沙必利组和越鞠丸中、高剂量组大鼠胃窦组织5-HT含量升高、血清VIP水平减低（P＜0.05），认为越鞠丸可通过增加胃窦组织5-HT表达、下调血清VIP水平，增加FD大鼠胃肠动力［38］。有实验探究柴胡疏肝散中6味中药有效部位提取物配伍对肝郁气滞型FD大鼠的作用机制，与模型组比较，柴胡疏肝散有效部位各剂量组胃排空率、小肠推进率明显提高，胃促生长素（Ghrelin）、胃动素（MTL）分泌明显增加，血管活性肠肽（VIP）含量明显降低，ZO-2蛋白水平显著上调，认为柴胡疏肝散组方能够有效改善肝郁气滞型FD大鼠相关症状，调节肠胃激素分泌及相关蛋白表达［39］。

综上，关于胃肠道功能紊乱合并抑郁、焦虑的研究目前主要以大鼠为实验模型，所得出的结论认为“脑—肠”轴在胃肠功能紊乱和情志不畅之间起到桥梁作用，脑啡肽、P物质、5-HT等多种神经递质在其中起到关键作用，通过调节神经递质水平发挥药物的治疗作用，这为今后临床药物研发和疾病治疗提供可参考依据。

4 小结

胃肠功能紊乱合并焦虑、抑郁并不是一个单纯的胃肠动力障碍性疾病，而是一个与中枢神经系统、“神经-内分泌”系统密切相关的一种心身疾病，与精神心理因素密切相关，情绪异常或心理障碍时，消化道可出现胃肠道功能紊乱，产生功能性胃肠疾病［40-42］。中医认为本病的病位虽然在胃肠，但与肝、脾有关，结合现代社会生活节奏快、压力大，由肝气郁滞导致的情志疾病也逐渐增加，肝气横逆犯胃，影响脾胃气机，又进一步加重胃肠功能紊乱症状。针对肝胃不和型的治疗当以疏肝解郁为基本大法，通过协调肝脾，疏肝解郁，可明显改善胃肠功能紊乱症状及抑郁、焦虑情绪等症状，较单纯使用西药治疗，患者在与疾病预后的多个方面获益更多，远期疗效更稳定，越鞠丸、柴胡疏肝散、舒肝解郁胶囊及具有疏肝解郁功效的自拟方剂是目前广泛应用的中药，被证实有效。基础研究认为本病的发生发展可能与调节5-HT、P物质、脑肠肽、VIP、胃肠激素、DA、NE等多种神经递质有关，这为当前药物研发提供了响应的指导方向，大多研究集中在“脑—肠”轴，通过调节脑啡肽、P物质、VIP、TRH、5-HT等相关神经因子，可以明显改善胃肠道症状及不良情绪，在本病的治疗中发挥了积极作用，是目前行业的关注重点。

本综述亦发现，疏肝解郁法治疗胃肠道功能紊乱合并焦虑、抑郁确有良效，但目前多数研究是在西药治疗的基础上加载用药，鲜有单纯使用中药治疗的相关评价，临床研究缺乏严格的随机对照原则，鲜有多中心、大样本研究，自拟方以医者经验为主，广泛推广存在一定难度。相关文献的观测指标评定大多停留在对临床症状及相关症状评分上，对实验室指标的关注较少，结果缺乏客观性，未能很好地揭示疏肝解郁法的作用机制，未来期待能够进一步深入挖掘疏肝解郁法治疗本病的作用机制，为临床治疗和药物研发提供可靠的参考依据。

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