刘先利,李 鹤,赵凯维,杜 松

(1.北京中医医院顺义医院,北京 101300 ;2.河北北方学院,河北 张家口 075000; 3.中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700)

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)的特征性病理改变为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚[1]。该病是引起成人肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)的最常见原因,约占所有病因的20%,在老年人中可达50%。MN分为特发性和继发性[2],病因不明的MN被称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN),约占原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)的30%～40%[3],其中IMN占MN总发病率的75%～80%[4],约30%～50%的IMN患者逐渐进展为终末期肾病[5]。激素联合环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)或钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)是改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO) 发布的IMN临床实践指南中推荐的主要治疗方法[6],但有效率低、复发率高、易发生感染和肾功能损伤等并发症[7],导致患者反复住院,甚至危及生命。近年来,中医药治疗IMN的临床研究取得较大进展,研究表明,中医在提高人血白蛋白、降低尿蛋白,缓解水肿和疲劳等症状方面优势突出,且不良反应少[8]。本文对中医药诊治IMN相关研究进行综述和总结。

1 中医病名

古代医籍并未记载“特发性膜性肾病”病名,根据IMN大量蛋白尿、高度水肿等临床症状及特征,以往多数学者认为该病属于中医学“水肿”“尿浊”范畴。但无论“水肿”还是“尿浊”都仅反映该病的单一症状,不能体现其阴阳虚实的属性。近年来,学者对IMN中医病名归属提出新的观点,蔡小凡等[9]认为IMN亦属于“膏淋”范畴,刘宝利等[10]认为IMN还属于“虚劳”范畴,此类观点抓住该病虚的本质特点进行归类,但仍难以涵盖典型的水肿症状。余仁欢提出IMN的发生发展过程与《金匮要略》中“水气病”从风水到皮水到正水的过程相近,并且按照水气病的理论指导临床治疗,效果满意,故认为应当归于“水气病”范畴[11]。此病名虽然抓住该病水液运行异常的实质及动态变化进行归类,但对典型尿中白浊的症状,《金匮要略》“水气病”中并无相关论述,因此仍缺乏文献学的直接证据。

2 病因病机

近年来,中医学者根据临床研究对IMN的病因病机提出新的观点。核心病机方面,杨洪涛提出IMN病机本质乃脾肾亏虚为本,邪毒祸乱为标,认为“风、湿、瘀”为患,终致脾肾俱损,阴阳俱虚,浊毒内蕴,肾络闭阻,脏腑衰败[12];王小琴认为IMN的病机总属本虚标实,其中本虚以脾肾阳虚、气阴两虚为主,邪实包括湿、热、瘀、毒[13];高福祥认为IMN病机属正虚邪实,正虚多责之脾肾肺三脏,以脾肾阳虚为发病之本,在脏腑虚损基础上继发瘀血等实邪侵扰是疾病发生发展的重要环节[14]。在标实方面,风邪致病得到学者重视,何灵芝认为IMN以脾肾阳虚、风邪内伏、湿瘀互结为基本病机,可因外邪引动而急性发病[15];何邦友[16]认为外感风湿与内生风湿所致的风湿内扰于肾是IMN的重要病机;周盈等[17]明确提出“正气亏虚、风邪犯肾”为IMN的基本病机,“肾中伏风”于正气不足时乘虚作乱,或受其他外在因素鼓动伺机而发,导致IMN发病。越来越多的学者强调瘀血致病,陈志强认为IMN病机以脾肾亏虚为本,瘀血阻络、湿浊中阻为标[18];占永立认为IMN病机以肺脾肾亏虚为本,血瘀、水停为标,血瘀贯穿疾病整个病程[19];张翥教授认为IMN的基本病机为气虚血瘀,肾络瘀阻[20];甘安平等[21]认为瘀可贯穿整个疾病进程。随着肾脏病理学的快速发展,有学者结合病理变化微观辨证,提出“积”是IMN发病的重要因素,吕宏生提出IMN病机为正虚为本,风、湿、积、瘀为标[22];刘宝利等[10]认为IMN病机为脾肾阳虚,无力运化水湿,阳虚生寒,寒湿与瘀血、水饮等相互交织,日久成积,浸淫肌肤发为水肿。

3 临床辨证分型

近年来,IMN的大样本临床辨证分型研究取得较大进展。辨证分型方面,以往研究认为脾肾两虚是主要证型,但究竟脾肾两虚以气虚为主还是阳虚为主,多以专家个人经验论之,并无大数据证据支撑。刘红华[23]通过对357例患者的回顾性分析得出IMN患者的中医证型以脾肾两虚、湿热瘀阻为主,本证有气虚、阳虚,其中以气虚为主,标证有湿热、血瘀、水湿、湿浊,居首位者是血瘀证,其次是湿热证;王骏等[24]对94例成人IMN的中医证型及中药组方应用情况分析得出IMN中医本证以脾肾气虚证为主,中医标证以湿热证、血瘀证为主;魏静静[25]发现IMN的中医本虚证中以脾肾气虚证最多见,标实证中以水湿证最多见。血瘀证组的低密度脂蛋白高于湿热证组,湿热证组甘油三酯高于水湿证组,湿浊证组血肌酐均高于湿热证组、水湿证组和血瘀证组。以上3位学者均认为IMN以脾肾气虚为主,然而是否存在实证或者阴虚证,仍是临床长期争论的问题。刘玉旋[26]认为IMN中医证候包括虚证、实证和虚实夹杂证,其中以虚实夹杂证为最多。虚证主要有脾肾气虚证和脾肾阳虚证;实证中最多的是湿热证;虚实夹杂证中脾肾气虚、肺肾气虚证易兼水湿证,脾肾阳虚证易兼湿浊证,肝肾阴虚、气阴两虚证易兼血瘀证。王思微[27]认为IMN患者的中医证型分布存在差异,本虚证以脾肾气虚证较多,标实证以血瘀证较多;血清micorRNA-217的表达在脾肾气虚证中较高;在气阴两虚证中较低。闫蕾等[28]得出IMN证候类型总属本虚标实、虚实夹杂。最常见的虚证依次是脾肾气(阳)虚、气阴两虚、肝肾阴虚;实证以血瘀证最为常见,其次为湿热证、水湿证、湿浊证等。以上3位学者基于临床提出IMN存在实证以及阴虚证,虽然深化了中医对该病的认识,但也使临床诊断变得更加复杂。此外,IMN主要证型为脾肾阳虚证,而不仅仅是气虚证,这也在一些学者的研究中得到了证实,张文华[29]认为IMN患者中医辨证本虚证以脾肾阳虚证居多,标实证以血瘀证为主。刘照等[30]采用回顾性调查的方式对80例IMN患者进行中医辨证分型后发现脾肾阳虚证最多,其中肾络瘀阻证病程最长,湿热蕴结证病程最短,并且肾络瘀阻证、湿热蕴结证血小板水平明显高于脾肾阳虚证。

4 中医药治疗IMN的临床研究

中医药治疗IMN的有效性及安全性得到了大样本临床研究进一步证实。近5年取得明显进展的临床研究主要以温阳化积法、益气活血祛湿法、益气养阴法、扶正祛风法治疗IMN为主,均显示出较好的疗效。

4.1 温阳化积法

此法是近年来新提出治疗IMN的方法,也是经方治疗IMN的代表治则,由刘宝利基于临床而创立。最新的临床研究采用多中心、非随机、单臂临床试验,目标值设定为35.0%,收集184例少阴太阴证型的IMN患者,以麻黄附子汤合肾着汤[麻黄15克,黑顺片15克(先煎),炙甘草6克,干姜20克,茯苓30克,麸炒白术20 g]治疗,结果提示,麻黄附子汤合肾着汤治疗IMN疗效显著,可有效降低患者24 h尿蛋白,提高人血白蛋白水平,治疗组缓解率为61.4%,明显高于目标值35%[31]。

4.2 益气活血祛湿法

陈以平等[32]曾于2012年开展1项前瞻性、多中心、随机、对照临床试验,采用以参芪膜肾颗粒(黄芪、苍术、白术、当归、半枝莲等)为基础的综合中药方案治疗IMN,取得较好的效果。近年来,学者基于此法则组方,开展大量临床研究。王作凤[33]采用回顾性分析研究,将使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)联合基础治疗的30例患者作为对照组,在此基础上服用益气通络保肾方(黄芪,白术,白芍,白茅根,土茯苓,车前子,枳壳,鸡血藤,僵蚕,三七,地龙,红曲)的30例患者作为治疗组,实验结果发现治疗组总有效率为86.67%,对照组总有效率为73.33%,发现益气通络保肾方治疗气虚瘀水交阻型IMN效果显著。高海娟等[34]采用回顾性分析将141例IMN患者根据用药方案分为西药组(西药标准疗法)、中西药结合组(芪地固肾方+西药标准疗法)和中药组(芪地固肾方),观察3组患者治疗后临床疗效、复发率及不良反应等。实验结果显示治疗6个月后,中西药结合组和西药组总有效率72.34%、68.09%,高于中药组,治疗12个月时3组有效率比较差异无统计学意义,治疗18个月后中药组和中西药结合组总有效率75.76%、78.72%,高于西药组。芪地固肾方(黄芪30～90 g,地黄30～45 g,芡实30 g,荆芥10 g,白花蛇舌草30 g,丹参15～30 g)能提高IMN缓解率,在促进中医证候疗效、降低复发率上更具优势。崔海兰等[35]采用前瞻性队列研究方法,共纳入164例IMN患者,所有纳入患者均接受常规基础治疗,中医组在常规治疗基础上接受中医疏利分消法(黄芪、连翘、鱼腥草、苦杏仁、厚朴、土茯苓、水蛭等)治疗。西医组在常规治疗基础上接受规范化免疫抑制方案,且不接受中医辨证治疗或接受中医辨证治疗累积少于2周。结果显示中医组的总有效率(总有效率=完全缓解率+部分缓解率)高于西医组。疏利分消法可显著降低IMN患者的尿蛋白,提升血浆白蛋白,改善肾功能,其疗效优于单纯免疫抑制方案,且具有更高的安全性。谢恂等[36]随机选取180例IMN患者,分为常规组和对照组,常规组患者予以醋酸泼尼松片加CTX治疗,观察组在常规组治疗基础上再给予雷公藤多苷加益气活血利水法治疗(黄芪30 g,赤芍、当归、川芎、桃仁、白术、茯苓各20 g,穿山龙15 g,甘草10 g)。结果显示观察组治疗总有效率为90.00%,高于常规组67.78%。西药+益气活血利水法+雷公藤多苷治疗可有效改善患者临床症状,降低足细胞标记蛋白(podocalyxin,PCX)等相关实验室指标,提高总疗效,且不良反应较少。

4.3 益气养阴法

此法近年来临床研究较少,但从气阴两虚立法是对以上2种方法的补充。蔡朕等[37]将62例拒绝应用激素及免疫抑制剂治疗的IMN气阴两虚型患者分为观察组34例及对照组28例,对照组应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和ARB治疗,观察组在对照组基础上应用参芪地黄汤(党参15 g,黄芪20 g,熟地黄15 g,山药15 g,茯苓20 g,泽泻10 g,牡丹皮10 g,山茱萸15 g)为主方加味治疗,结果显示观察组治疗8、16、24周后中医证候疗效分别56.25%、81.25%、90.63%,对照组为38.46%、53.84%、69.23%,观察组优于对照组,参芪地黄汤对于气阴两虚型IMN有较明显疗效。

4.4 扶正祛风法

此法由王暴魁基于IMN核心病机为脾肾亏虚、风邪入肾而提出,以风邪为切入点,从风论治IMN,为中医药治疗此病提供新的思路。蔡倩等[38]采用回顾性分析将86例IMN患者按照治疗方法不同分为对照组和观察组,每组43例,对照组以常规西医治疗,观察组在对照组基础上加用扶正祛风方(黄芪30 g,穿山龙20 g,牛膝15 g)加减。结果显示观察组临床控制率、总有效率为37.21%、88.37%,高于对照组的20.93%、74.42%。扶正祛风方可抑制尿蛋白形成,改善肾脏微循环,提高免疫功能,从而增强IMN疗效。

5 讨论

大量临床研究表明中医药治疗IMN疗效确切,不良反应小且安全性高,临床取得了良好的效果。不足在于研究样本的数量有限,数据存在不确定性,不利于临床大规模推广,且研究方法过于单一,缺乏严格的多中心随机对照双盲实验支撑,证据级别不高。在治疗方法方面,中医药治疗IMN都是应用汤药治疗,针灸、泡洗、熏蒸等虽有应用,但在临床疗效、不良作用等方面缺乏大样本的研究和报道,有待进一步完善。此外,对于IMN的中医病名归属,只是根据单纯1项临床症状进行命名,并未结合发病特点、病变脏腑等进行统一分类、归纳,缺乏一定的规范化标准,亟待完善。针对IMN特有的病因病机进行辨证分型,太过复杂而繁琐,有些证型甚至阴阳相对,孰是孰非难以确定。因此,建立统一的辨证标准和疗效评价体系,形成权威性较高的临床指南,对今后中医药治疗IMN的研究具有重要意义。