李 想 王洋涛 孙传铸 齐 顺,3 饶 阳 刘 欢 田 萌 穆允凤

1.陕西省西安交通大学生命科学与技术学院，生物医学信息工程教育部重点实验室 (陕西 西安 710048)

2.陕西脑控脑科学研究中心 (陕西 西安 710043)

3.陕西省西安交通大学生命科学与技术学院 (陕西 西安 710048)

4.陕西省西安交通大学数学与统计学院 (陕西 西安 710048)

5.陕西省中医医院米氏内科 (陕西 西安 710003)

6.陕西省肿瘤医院妇瘤病院 (陕西 西安 710065)

产后抑郁障碍(postpartum depression disorder，PPD)是女性在分娩后出现明显的抑郁症状或抑郁发作现象，严重时甚至可能造成自杀行为[1]。具统计有13%的刚分娩妇女会患有产后抑郁，但目前临床主要是以心理治疗、精神药物和电休克疗法为主，这不仅会影响产妇认知、降低记忆力，而且可能会对母乳喂养的婴儿产生副作用[2-3]。因此临床迫切需要副作用小、高效缓解而且二次复发率低的治疗PPD新疗法。重复经颅磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)是FDA批准的用于重度抑郁症治疗的方法，也是可能高效缓解PPD的新疗法[4]。另外，前人研究表明PPD患者的多个脑区活动及功能连接异常，主要包括了背外侧前额叶、扣带回、脑岛、杏仁核等情绪调控脑区，其中背外侧前额叶是TMS缓解抑郁的常用靶区[5-6]。本研究利用核磁影像的功能连接度计算能高效调控深部损伤核团的个体化靶点，然后开展个体化导航经颅磁精准治疗，最后基于体素的镜像同伦连接性分析治疗前后大脑半球间功能连接变化及其与临床缓解效率之间的相关性，以期为PPD的诊断及精准高效治疗提供理论依据。以下是具体的研究方法及结果。

1 资料与方法

1.1 一般资料在医院发布产后抑郁患者的招募信息，共收治了32名PPD患者。并且在社区招募与患者人口学信息较高匹配度的32名健康志愿者(healthy controls，HCs)作为对照组。

产后抑郁纳入标准：由两名副主任医师根据《精神疾病诊断与统计手册》(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ)明确诊断为PPD；入组患者需为右利手且每位患者前期均未开展心理、药物等其他抑郁治疗；排除标准：若患者既往被诊断为双相情感障碍、创伤后应激障碍或其他精神病；MRI扫描的禁忌事项，如幽闭恐惧症、金属植入物和心脏起搏器等需排除。健康对照纳入标准：右利手；无重大神经系统或器质性损伤疾病；体重指数(BMI)≥30；无酗酒、吸毒及吸烟史；无3T MRI扫描的禁忌症。

1.2 研究方法

1.2.1 本研究的临床严重程度主要采用HAMD、EPDS进行评估，招募的患者由两位副主任医师进行评估，需要满足HAMD-24≥17分且EPDS≥13分即可诊断为产后抑郁。

1.2.2 入组患者及健康对照的T1核磁扫描参数：切片数192，回波时间3.10ms,重复时间7.24，层厚度 0.5mm,层间隙0mm，分辨率512×512，反转时间750mm，反转角10°，视野256×256 mm。静息态扫描参数：切片数8400，回波时间30ms，重复时间2000ms，层厚4mm，反转时间1100ms，分辨率64×64，视野224×224mm，反转角=90°。所有患者及健康对照需在扫描核磁过程中保持清醒且不做任何意向性思考。

1.2.3 核磁图像是使用DPABI(http://rfmri.org/dpabi)软件进行预处理，具体步骤去除前10张影像；排除头动超过2毫米或最大旋转2°的受试者；将脑组织分割为白质、灰质、脑脊液并进行皮质重建；结构功能相进行配准；利用DARTEL将功能数据标准到MNI空间；最后进行6mm×6mm×6mm的高斯平滑处理，并用0.01-0.08Hz的滤波进行去除低频漂移及高频噪音。另外，在分析VMHC之前，所有预处理的功能数据均被转化为对称模板，利用VMHC计算脑区体素之间的Pearson's相关系数，并使用Fisher Z转换以提高数值的正态分布性。

1.3 个体化TMS治疗本研究的个体化经颅磁治疗靶点是根据之前的一项研究进行分析得出的最佳调控位置[7]，具体的分析步骤是：首先应用分层聚集聚类算法将DLPFC和膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex，sgACC)划分为许多功能亚核团，并确定每个功能亚核团的中值时间序列。然后，使用Pearson's相关系数计算两个脑区功能亚核团的相关性矩阵。最后，综合考虑每个功能亚核团的负相关、核团大小及空间浓度确定DLPFC高效调控sgACC的最佳靶点。本研究所用的重复经颅磁设备是黑海豚导航机器人(S-50)，PPD患者在计算出个体化最佳靶点后，接受连续5天且每天10次(每次1,800个脉冲数，每次间隔50分钟)的间歇爆发磁刺激，基于安全考虑每位患者均设置90%的静息运动阈值。

1.4 统计学方法使用SPSS 18.0进行统计分析，分别比较了PPD和HCs两组人群的人口学特征，并且使用双样本t检验(HCs与治疗前PPD患者；HCs与治疗后PPD患者)分析大脑半球间的功能连接度变化。在分析中将平均头动(FD)与年龄添加为协变量，显著性水平设置为P＜0.05，且需经过FDR校正。最后我们统计出治疗前后存在显著功能差异脑区的平均VMHC值，并使用SPSS分析VMHC变化与临床量表变化之间的Pearson相关性。

2 结果

2.1 人口信息统计结果本次研究入组的所有参与者均是右利手，PPD组和HCs组在年龄、体重指数、教育水平和怀孕时间方面没有显著差异，并且PPD组的EPDS分数(P＜0.001)和HAMD分数(P＜0.001)明显高于HCs组。在经过rTMS治疗后，所有临床量表得分均显著改变(EPDS及HAMD均为P＜0.01)，详细的信息列在表1中。另外，PPD组的平均头动在治疗前和治疗后随访之间没有显著差异(P＞0.05；基线平均FD=0.142±0.035，治疗后随访平均FD=0.135±0.029)，以及PPD组与HCs组之间也未发现显著差异(所有P＞0.05；HCs平均FD=0.108±0.041)。

表1 所有参与者人口学信息及治疗前量表得分统计结果

2.2 各组之间VMHC连接差异治疗前PPD组与健康对照组之间有明显的VMHC差异，其中PPD患者在双侧脑岛、杏仁核、内侧额叶、豆状核、苍白球、前扣带回皮层和扣带回中部皮层等位置的VMHC减少。然而，在经过5天的rTMS治疗后，PPD组患者在这些异常脑区及双侧颞中回显示出明显的VMHC增加。并且PPD患者在治疗后随访的数据与健康对照组之间没有发现显著差异，详细结果见表2及图1A-B。

图1A-图1B PPD患者治疗前与健康对照组影像中存在显著VMHC差异的脑区图

表2 健康对照与PPD治疗前后VMHC差异分析结果

2.3 相关性分析为了探索TMS治疗前后VMHC值的动态变化，我们分别提分析了健康组、PPD治疗前后三组人群中大脑的VMHC值，最终的比对如图结果如2所示。这项研究结果发现PPD患者在 TMS治疗后各个异常的脑区(主要包括脑岛、杏仁核、额中回皮质、豆状核、苍白球、前扣带回、扣带回中部、颞中回灯)VMHC 重新趋于正常化。

我们计算了PPD患者在TMS治疗前后的VMHC变化，并尝试分析其与P临床特征变化的相关性。结果发现在左右侧脑岛的EPDS临床量表变化与VMHC值变化之间存在显著的负相关(r=-0.47，P＜0.01)，具体的相关结果如图4所示。然而在HAMD与VMHC变化之间未发现显著的相关性。

3 讨论

在本研究中，我们发现利用异常脑区功能连接度分析的TMS治疗靶点，显著的降低了PPD患者的临床症状。并且在PPD患者在经过TMS治疗后脑功能连接发生了较大变化，特别是在杏仁核-脑岛-额叶皮质中发现了大脑半球间功能连接的增加趋势。此外，经过TMS治疗之后左右侧脑岛之间功能连接的增加可能与EPDS临床量表的显著改善相关。这项研究首次证明利用功能连接计算的个体化脑网络调控靶点可能是TMS缓解PPD患者临床症状的有效手段。

前期多项基于核磁共振的研究提高了我们对PPD神经机制的认识，特别是任务功能态核磁共振的研究表明，在PPD患者情绪不稳定期间多个脑区的功能活动出现明显的异常，其中主要包括杏仁核、额中回(MFG)、与额下回(IFG)等脑区的功能活动明显的减少[8]。同时一项静息态MRI研究也明确表示PPD患者的后扣带皮层(PCC)与右侧杏仁核的功能性耦合显著中断[9]。另外，一项使用脑功能一致性(ReHo)分析的研究发现，PPD的特点是左侧DLPFC、右侧腹部颞叶皮质、杏仁核和海马体的ReHo值显著的减少[10]。总之，MFC、IFC和PCC等脑区是默认模式网络(DMN)的核心节点，PPD患者的该网络在静息状态下处于超活跃状态，并同时参与大脑内外部环境的监测[11]，而右侧脑岛是显著性脑网络的核心区域，其主要是对突发的外部刺激和内部心理活动至关重要[12]。我们的研究结果与之前的研究基本一致，认为PPD患者的杏仁核、默认网络和显著网络内部连接的中断是导致临床发病的重要因素。

另外，由于药物等副作用会对新生儿的产生不良影响，不建议PPD患者在临床上使用精神药物来缓解症状[13]。副作用较小的物理类疗法，特别是TMS对PPD患者自身及胎儿/婴儿的发育几乎无副作用。如近年来的研究报道表明，rTMS治疗组的抑郁情绪及认识水平会明显的改善，特别是EPDS分数的改善明显高于对照组[14-15]。另外，本研究中TMS产生的高效缓解效应应该是得益于个体化DLPFC靶点、治疗时最佳的间隔时间(可能对神经突触的长时程增强产生累计效应)、每次治疗用1800个脉冲(经典疗法为600脉冲)、个性化的静息态运动阈值等因素。

在本次TMS治疗之后，杏仁核、脑岛和额叶皮质的半球间连接增加，这表明TMS治疗可能是通过增加半球间有效功能连通性来发挥作用[16]。另外，有趣的是，我们发现左右侧脑岛之间连接的增加可能与产后抑郁症状的改善有关(表现为EPDS量表评分降低)。这些发现与之前的研究结论一致，大脑的显著网络在产后抑郁症发病过程中扮演重要角色，其主要参与处理突发事件及情绪的调节[17]。而脑岛的功能异常会破坏SN、DMN等多个脑网络之间的交互效率，个体化的TMS治疗可能会调控脑网络之间的连接以缓解临床症状。

这项研究存在几个方面的局限性。首先，这项研究的样本量小，未来需要更大的临床样本验证结论的稳定性。其次，我们只探索了大脑半球间的功能连接，没有充分考虑到结构连接、以及其他静态或动态功能连接，在未来的研究中我们应充分考虑这些局限因素将会增加结果的可靠性。最后，在本研究中并非所有PPD患者在TMS治疗后都表现临床缓解现象，未来应该进一步探索其临床异质性的基本机制。