李进红 汪林骏 肖豆 任红梅

卵巢癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤,当疾病进展至晚期时易出现大量的腹水,导致腹胀、恶心、呕吐、呼吸困难、心率加快等问题[1]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睾蛋白4(human epididymal protein 4,HE4)是目前研究比较热门的血清肿瘤标志物,可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性,卵巢癌伴恶性腹水患者的CEA、CA125、HE4水平往往较高[2]。目前西医治疗卵巢癌伴恶性腹水的手段有限,抽腹水、补充营养、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)腹腔灌注等方法可暂时起到一定疗效[3]。

中医学理论认为,卵巢癌属于“癥瘕”之范畴,腹水属于“臌胀”之范畴,其病机为脏腑气血失调,蕴结胞脉,日渐成癥瘕。肝藏血,主疏泄,为女子之先天。肝气郁滞,横犯困脾,使运化失司,水湿凝聚成臌。治则以健脾祛湿、疏肝利水为法[4]。本研究以此为指导自拟疏调利水汤,观察疏调利水汤联合IL-2腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水的疗效及对CEA、CA125、HE4的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性选取2020年1月～2023年1月我院收治的104例卵巢癌伴恶性腹水患者为对象,采用随机数字表法分为两组。灌注组52例,年龄32～75岁,平均(52.02±5.74)岁,腹水量(3 689.96±274.14)mL;腹围(90.14±8.95)cm;功能状态(performance status,PS)评分:0～1分38例,2分14例;卵巢癌分期:Ⅱ期18例,Ⅲ期31例,Ⅵ期3例。汤剂组52例,年龄31～75岁,平均(50.64±6.08)岁,腹水量(3 701.21±265.32)mL;腹围(91.47±8.02)cm;PS评分:0～1分35例,2分17例;卵巢癌分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期29例,Ⅵ期2例。两组卵巢癌伴恶性腹水患者一般资料无明显差异,可进行组间比较(P>0.05)。本研究经医学伦理委员会研究决定并发文后实施(伦理编号:LL-2021-LW-010)。

1.2 纳入标准

(1)符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》[5]中标准,经病理检查证实卵巢癌;(2)中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中气滞血瘀证标准,主证包括腹胀如臌,腹痛拒按,小腹坠胀,胸闷喘息,心慌心悸,神疲乏力,下肢水肿,二便不调,舌质紫黯,夹有瘀点、瘀斑,脉细涩;(3)年龄18～75周岁;(4)腹水量>3 000 mL;(5)Karnofsky评分>60分;(6)本人自愿接受腹腔灌注和(或)口服中药干预,签署同意书。

1.3 排除标准

(1)存活期预期不足3个月;(2)非原发性卵巢癌;(3)严重肝肾功能异常或心功能异常;(4)伴有急慢性感染性疾病;(5)有精神疾病史。

1.4 脱落标准

(1)各种原因主动退出研究;(2)失访者;(3)发生严重并发症,调整治疗方案。

1.5 治疗方法

灌注组:给予IL-2腹腔灌注治疗,行腹腔穿刺,放净腹水。将IL-2注射液(北京四环生物制药有限公司,批号:191210、210205)200万IU加生理盐水混合摇匀后进行腹腔灌注,嘱患者左右翻身,取不同的体位促进药物吸收,每周1次,共4周。

汤剂组:在灌注组基础上给予疏调利水汤治疗。疏调利水汤:柴胡15 g、郁金15 g、香附15 g、丹参15 g、川芎15 g、陈皮15 g、枳壳15 g、白术20 g、茯苓30 g、猪苓15 g、薄荷15 g后下、泽泻15 g、桂枝15 g、重楼15 g、白花蛇舌草15 g、红豆杉9 g先煎、炒鸡内金15 g、甘草10 g。上药每日1剂,水煎2次,合并煎液300 mL,分早、中、晚三餐后1小时各服用100 mL,共4周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 参考《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》制定的癌性腹腔积液疗效标准[7]拟定(1)完全缓解:腹腔积液完全消退,维持4周以上;(2)部分缓解:腹腔积液减少至少1/2,症状改善维持4周以上;(3)稳定:腹腔积液减少低于1/2,持续4周以上;(4)无效:腹腔积液增加或较前无变化。

总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/52×100%

1.6.2 血清指标检测 于治疗前、治疗4周后采集两组患者外周静脉血标本8 mL,分装于两支真空采血管,一支4℃放置半小时后离心,转速3 000 r/min,时长10分钟,然后取血清采用酶联免疫吸附法检测CEA、CA125、HE4、VEGF、IL-15、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)。试剂盒为上海臻科生物科技有限公司产品,仪器为深圳迈瑞RT-96A型酶标仪。另一支采用深圳迈瑞BC-3000血细胞分析仪检测白细胞计数、血小板、血红蛋白等血常规指标。

1.6.3 腹水量、腹围测量?

1.6.4 毒副反应 参考《抗癌药物常见不良反应分级标准》[8]评估毒副反应,包括白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低、发热、恶心呕吐。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效比较

汤剂组腹腔积液总有效率为88.46%,高于灌注组的73.08%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组卵巢癌伴恶性腹水患者的总有效率比较(例)

2.2 血清相关因子比较

两组治疗前CEA、CA125、HE4、VEGF、IL-15、IFN-γ比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比,治疗后两组CEA、CA125、HE4、VEGF降低,差异有统计学意义(P<0.05)。汤剂组治疗后CEA、CA125、HE4、VEGF较灌注组更低(P<0.05)。

与本组治疗前比,两组IL-15、IFN-γ治疗后升高,差异有统计学意义(P<0.05)。汤剂组治疗后IL-15、IFN-γ较灌注组更高(P<0.05)。见表2。

表2 两组卵巢癌伴恶性腹水患者血清相关因子比较

2.3 腹水量、腹围比较

两组治疗前腹水量、腹围比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比,治疗后两组腹水量、腹围降低,差异有统计学意义(P<0.05)。汤剂组治疗后腹水量、腹围较灌注组更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组卵巢癌伴恶性腹水患者腹水量、腹围比较

2.4 毒副反应比较

汤剂组发热、恶心呕吐发生程度轻于灌注组,而白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低发生程度与灌注组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组卵巢癌伴恶性腹水患者的毒副反应比较(例)

3 讨论

卵巢癌常发生于40～60岁之间的女性,死亡率居于妇科恶性肿瘤之首位[9]。流行病学调查认为,全球每年卵巢癌的发病例数约为20万例,每年死亡例数约为12万人[10]。由于卵巢癌的早期症状不明显,发现大多已至晚期,加之卵巢周围分布丰富的淋巴管和血管,易出现腹腔淋巴结转移和肝转移,产生恶性腹水[11]。IL-2腹腔灌注是目前临床治疗卵巢癌伴恶性腹水的常用方法,腹腔给药可延长药物和肿瘤组织的接触时间,肿瘤局部药物浓度较高。IL-2被吸收进入体循环后,可随血液循环再次到达肿瘤病灶,产生双途径抗肿瘤作用。但IL-2腹腔灌注后部分患者可出现低热、消化道反应、毛细血管渗漏综合征等问题[12]。

中医学古籍对卵巢癌的相关记载较多,《景岳全书》有云:“瘀血留滞作癥……或由经期,或恚怒伤肝,气逆而血留,则留滞日积而渐以成癥矣”,对癥瘕的病因病机作出详情的描述。卵巢癌伴恶性腹水多由气血失调、气机停滞,导致水湿内聚而成[13]。疏调利水汤中以柴胡为君药,功擅条达肝气、疏解肝郁。郁金活血行气、疏肝解郁;香附疏肝解郁、活血行气。二药共为臣药,共助君药活血化瘀、疏散肝郁。佐以丹参活血祛瘀、养血安神;川芎行气活血;陈皮活血消痞;白术健脾益;茯苓、猪苓利水渗湿、健脾祛浊;泽泻利水渗湿;薄荷疏肝行气;桂枝助阳化气、温肺化饮;重楼消肿止痛;枳壳理气宽中、行滞消胀;白花蛇舌草清热解毒、利湿通淋;红豆杉利水通经、消积驱虫;炒鸡内金健胃消食、通淋化石;甘草清热解毒,缓急和中,兼为使药,调和药性。全方共奏健脾祛湿、疏肝利水之功效[14-15]。

本研究发现,汤剂组腹腔积液总有效率高于灌注组。与本组治疗前比,两组腹水量、腹围治疗后降低,汤剂组较灌注组更低。汤剂组发热、恶心呕吐发生程度轻于灌注组,而白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低发生程度与灌注组比较,差异无统计学意义。上述结果提示,疏调利水汤联合IL-2腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可减轻腹水程度,减轻发热、恶心呕吐发生程度。这是由于疏调利水汤中柴胡所含的柴胡皂苷可调节机体免疫功能,诱导免疫细胞以及干扰素活性,并具有抗氧化、抗炎作用[16]。郁金多糖可激活网状内皮系统的吞噬功能,改善血流变[17]。茯苓、猪苓所含的多糖类成分具有调节机体免疫功能的作用,可提高免疫系统对肿瘤细胞的监视作用,茯苓素具有与醛固酮相似的结构而产生利尿作用,有利于腹水的排出[18]。泽泻所含的三萜、倍半萜成分具有利尿、抗动脉粥样硬化、免疫调节等药理作用[19]。重楼所含的甾体皂苷具有抗肿瘤、抗氧化、保护血管内皮等药理作用[20]。白花蛇舌草提取物有抗病原体、抗肿瘤、抗感染、增强白细胞吞噬功能等药理作用[21]。

实验室肿瘤标志物可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性。CEA是肿瘤组织产生的一种糖蛋白,在多种恶性肿瘤组织中高表达[22]。CA125是卵巢癌的特异性标志物,具有较高的灵敏度[23]。HE4是一种新的卵巢上皮性肿瘤的标志物,约80%以上的卵巢癌患者可检测到HE4升高。VEGF是一种血管内皮生长因子,可促进新生血管形成,有利于肿瘤细胞转移、增殖[24]。IL-15、IFN-γ在机体抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用,IL-15可刺激自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤活性;IFN-γ具有抗肿瘤、免疫调节等作用[25]。本研究发现,与本组治疗前比,两组CEA、CA125、HE4、VEGF治疗后降低,汤剂组较灌注组更低。两组IL-15、IFN-γ治疗后升高,汤剂组较灌注组更高。这一结果提示,疏调利水汤联合IL-2腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可抑制肿瘤标志物表达,调节IL-15、IFN-γ表达。这是其治疗卵巢癌伴恶性腹水的重要机制。

综上所述,疏调利水汤联合IL-2腹腔灌注治疗卵巢癌伴恶性腹水可减轻腹水程度,抑制肿瘤标志物表达,调节IL-15、IFN-γ表达,减轻发热、恶心呕吐发生程度。