苗同艳 吴瑞 张辉 卢家胜

肺动脉高压是慢阻肺的主要并发症之一,可增加慢性阻塞性肺炎(以下简称“慢阻肺”)患者死亡率,慢阻肺伴肺动脉高压的病情易反复发作,若不及时控制病情进展,可发展为肺心病或呼吸衰竭,危及患者生命[1]。目前中医尚无慢阻肺合并肺动脉高压的确切病名,根据其症状体征,可将其归为“喘证”“胸痹”的病症范畴,其病变特点为本虚标实,虚实夹杂,以正气亏虚为本,痰浊、血瘀为主要标识,虚实相互影响[2]。慢阻肺合并肺动脉高压早期外邪袭肺,肺失肃降,内生痰毒,内外合邪,导致肺络受损,正气亏虚,易引邪入里,引起病情反复发作,内生痰饮,继而肺脾肾受损,出现喘息、咳嗽等症;内外毒邪日久不除,则蚀肌伤肉,内生瘀血,痰瘀交阻,形成癥瘕,造成肺血管重塑等病理改变[3]。唐卓然等认为慢阻肺合并肺动脉高压的发病关键为毒邪痹阻,正气亏虚,排毒无力,毒邪损伤肺脉,诱发癥瘕,变生诸病[4]。张慧俭等[5]认为该病的根本病机为肺、脾、肾亏虚,气血阴阳不足,痰火瘀滞,气滞、火热、瘀血、痰浊共同导致该病的发生。基于慢阻肺合并肺动脉高压本虚标实的特点,结合中医整体理念、辨证论治的优势,本研究拟运用中医解毒祛瘀法综合治疗,以期获得更佳治疗效果,为该病的临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年3月至2022年11月在安徽中医药大学附属太和县中医院就诊的99例慢阻肺合并肺动脉高压患者,依据随机数字表法将所有患者分为治疗组50例、对照组49例。治疗组脱落3例,剩余47例中男30例,女17例,年龄47～76岁,平均(62.18±5.90)岁,体质量指数19～26(22.17±1.59)kg/m2,慢阻肺病程3～20年,平均(13.81±2.79)年,GOLD肺功能分级分为Ⅱ级21例、Ⅲ级26例。对照组脱落2例,剩余47例中男28例,女19例,年龄48～75岁,平均(62.57±5.61)岁,体质量指数19～25(22.03±1.64)kg/m2,慢阻肺病程3～19年,平均(13.35±2.84)年,GOLD肺功能分级分为Ⅱ级23例、Ⅲ级24例。两组的基线资料无明显差异(P>0.05),具有可比性。本文内容经安徽中医药大学附属太和县中医院伦理委员会批准(伦理批号:2020020112)。

1.2 入选标准

(1)满足《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中慢阻肺的诊断标准[6],患者处于急性加重期;(2)肺动脉高压,即肺动脉收缩压(SPAP)≥40 mmHg,满足肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识的诊断标准[7];(3)满足《中药新药临床研究指导原则》中痰热蕴肺证的诊断标准[8],主症为咳嗽、胸闷、气喘、咯痰,次症为痰黄不易咯出、口唇紫绀、胸部胀闷、小便短赤、大便干结、口渴喜饮,舌红苔黄或腻,脉滑数;(4)自愿签订知情同意书。

1.3 排除标准

(1)肺动脉栓塞、哮喘、肺气肿、肺不张、肺结核、肺肿瘤等其他肺部病变;(2)自身内分泌系统、免疫系统病变;(3)机体心血管、肝、肾等主要器官功能不全;(4)其他急慢性感染病变;(5)肺部手术治疗史;(6)不接受中医治疗;(7)精神异常,无法有效沟通交流;(8)近1个月内前列腺素、免疫抑制剂、他汀类、内皮素受体拮抗剂等相关药物治疗史;(9)先天性心脏病、心瓣膜病变、高血压心脏病、冠心病等心血管病变。

1.4 脱落标准

(1)各种原因患者要求退出或失访;(2)病情恶化或新患其他病变,需调整治疗方案;(3)出现严重不良事件,需终止治疗;(4)长期未按医嘱服药或复查。

1.5 治疗方法

对照组:进行西医治疗,给予吸氧、抗感染、止咳、祛痰等常规治疗,吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂(AstraZeneca AB瑞典,布地奈德160 μg+福莫特罗4.5 μg/吸,批号:20200103、20210108、20220201),每12小时一次每次2吸,口服安立生坦片(常州恒邦药业有限公司,5 mg/片,批号:20200103、20210208、20220106),每日1次,每次1片,口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司,20 mg/片,批号:20191210、20200817、20210512、20220301),每日1次,每次1片,连续治疗14天。

治疗组:在对照组基础上,选用中医解毒祛瘀法综合治疗,给予自拟解毒祛瘀方:葛根15 g、虎杖10 g、金银花15 g、炒栀子6 g、红花6 g、薤白10 g、丹参15 g、赤芍10 g、地龙10 g、连翘10 g、甘草6 g、丝瓜络10 g、桃仁6 g、浙贝母6 g,水煎剂,由安徽中医药大学附属太和县中医院煎药房统一煎制,每剂取汁250 mL,平均分装2个真空袋,分为早晚2次口服,连续治疗14天。同时给予自拟清肺膏穴位贴敷,选取双侧肺俞、定喘及大椎、膻中、天突为主穴,自拟清肺膏将乳香、制甘遂、麻黄、地龙、黄芩、葶苈子按照1∶1∶1∶1∶1∶1的比例混合研磨成粉,过80目筛,加入适量姜汁调制成糊状,制作成直径1 cm的药饼,贴敷于上述主穴并使用脱敏敷贴固定,每日贴敷1次,每次持续4小时,连续治疗14天。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 在治疗14天后,参考《中药新药临床研究指导原则》中疗效标准拟定[8],对痰热蕴肺证的主症和次症按照四级法评估,各症状评分总和为症候评分,拟定:(1)临床控制,痰热蕴肺证症状完全消失,症候评分较治疗前下降至少95%;(2)显效,痰热蕴肺证症状显著降低,症候评分较治疗前下降至少70%;(3)有效,痰热蕴肺证症状降低,症候评分较治疗前下降至少30%;(4)无效,痰热蕴肺证症状无明显改变,症候评分较治疗前下降低于30%。

总有效率(%)=(临床控制+显效+有效)/47×100%

1.6.2 症状消失情况 随访记录患者咳嗽、胸闷、咯痰、气喘等症状的消失时间,每日记录患者的症状改善情况,从治疗开始计算,记录到最后一次症状出现的时间。

1.6.3 病情程度 在治疗前后患者就诊和复查时,运用慢性阻塞性肺疾病评估测试(COPD assessment test TM,CAT)评估患者的病情程度,该量表包括咳嗽、痰、胸闷、爬楼、任何劳动、外出、睡眠、精神共8个问题对患者的日常生活进行评估,全部问题由患者独自回答,由高资的主治医师根据患者回答情况,填写1～5分值,症状越轻则分值越低,8个问题总和为最终CAT评分,拟定:(1)轻微影响,0～10分;(2)中等影响,11～20分;(3)严重影响,21～30分;(4)非常严重影响,31～40分。

1.6.4 心肺功能指标 在治疗前后的第2天,运用心肺运动仪(涵飞医疗CARDIOVIT CS-200型)对患者的心肺功能指标进行评价,由专业技师向患者详细讲解检测过程,指导患者完成呼吸动作,运动过程中出现低血压、重度高血压、指脉氧≤95%、胸痛发作等情况时需终止运动,记录摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slop,OUES)、峰值公斤摄氧量(peak oxygen uptake,peak VO2/kg)、峰值功率(peak load,PL)的水平,检查过程中需患者密切配合完成检查,每个数据至少获得3个有效数据,取可接受结果中最佳值作为最终数据。

1.6.5 血浆指标 在治疗前后的第2天,患者于本院检验科进行外周血标本检查,运用血液分析仪(希森美康XN2000型)测定患者的红细胞分布宽度(red blood cell width,RDW)、中性粒细胞和淋巴细胞的水平,计算中性粒细胞和淋巴细胞的比值(ratio of neutrophils to lymphocytes,NLR);将3 mL的外周血标本经离心后保留上层血浆,置于酶标仪(贝克曼DTX 880/800型)上,采用酶联免疫法测定血浆中D-二聚体的水平,试剂盒购自深圳迈瑞公司。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 患者治疗效果比较

与对照组的总有效率对比,治疗组治疗14天的总有效率更高,经χ2检验,组间的差异显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组慢阻肺合并肺动脉高压患者的总有效率对比(例数)

2.2 患者主要症状消失情况比较

治疗组患者咳嗽、胸闷、咯痰、气喘消失时间均低于对照组,经t检验,组间的差异明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组慢阻肺合并肺动脉高压患者的咳嗽、胸闷、咯痰、气喘消失时间对比

2.3 患者的病情程度比较比较

治疗前两组的CAT分级无明显差异(P>0.05);两组治疗后的CAT分级显著好转,治疗组较对照组好转更明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组慢阻肺合并肺动脉高压患者的CAT分级对比[例数(%)]

2.4 患者的心肺功能比较

治疗前两组的OUES、peak VO2/kg、PL无明显差异(P>0.05);两组治疗后的OUES、peak VO2/kg、PL均高于治疗前(P<0.05);治疗后治疗组的OUES、peak VO2/kg、PL高于对照组,经t检验,组间差异显著(P<0.05)。见表4。

表4 两组慢阻肺合并肺动脉高压患者的OUES、peak VO2/kg、PL比较

2.5 患者的血液指标比较

治疗前两组的RDW、NLR、D-二聚体无明显差异(P>0.05);两组治疗后的RDW、NLR、D-二聚体均低于治疗前(P<0.05);治疗组治疗后的RDW、NLR、D-二聚体低于对照组,经t检验,组间的差异有统计学意义(P<0.05)。

见表5。

表5 两组慢阻肺合并肺动脉高压患者的RDW、NLR、D-二聚体比较

3 讨论

肺动脉高压是指肺血管阻力进行性升高而引起的肺血管压力增强的综合征,是导致肺心病的关键环节,发病机制尚未完全明了,可发生于慢阻肺各个阶段,尤其是慢阻肺晚期患者,有统计研究发现,慢阻肺合并肺动脉高压的发生率可高达60%[9]。慢阻肺发展过程中,肺泡肺血管受到损伤,可导致通气血流比例严重失衡,引起低氧血症,肺血管长期缺血缺氧,引起血管收缩,形成肺动脉高压[10]。由于肺动脉高压在临床的症状无特异性,容易被患者或医生忽略,造成治疗延误使病情进一步加重。

近年来,随着人们对该病认识的增强,慢阻肺合并肺动脉高压的主要病位在肺,与脾、肾关系密切,虚、痰、瘀是该病发生发展的根本病因[11]。慢阻肺日久导致正气亏虚,无法抵御外邪,易受风邪、寒邪等侵袭,中医认为气为血之帅,气能载血行血,肺气亏虚,则气血运行发生障碍,导致气滞血瘀;血液运行不畅,内生瘀血,造成肺脉痹阻,气血无法运行全身,进一步加重气血亏虚;肾乃后天之本,肺气亏虚日久,可造成肾气亏虚,肾不纳气,加重气促喘息等症;同时正气亏虚可导致津液运行不畅,日久形成痰饮,痰饮阻碍气机运行,进一步加重津液输布,共同导致血行不畅,形成痰浊、瘀血,痰瘀互搏,互相影响,形成恶性循环[12]。笔者认为慢阻肺合并肺动脉高压多因感受外毒,导致肺失宣降,气血运行失常,内生痰瘀,久之成毒,导致气血生化障碍,正气亏损,外邪易乘虚犯肺,促进内毒侵犯,加重正气亏虚,形成痰、瘀、毒互结、正气亏虚的病理状态,该病以痰热蕴肺证为主要证型,脾失健运,肺气郁滞,津液不化等,共同导致痰热的产生,久之脾失运化,肺失肃降,肾失蒸腾,导致痰热蕴结,肺络痹阻,肺气上逆,痰热作为重要病理产物,贯穿该病始终[13]。

本文首先选用自拟解毒祛瘀方治疗,以金银花、葛根为君药,能清热解毒,借助葛根发散之力,承载诸药之力透达表里,以发挥毒瘀并祛之效;虎杖、连翘、炒栀子用作臣药,虎杖能助君药清热解毒之效,还能止咳祛痰,散瘀止痛;连翘能清热解毒,散结消肿,疏风散热;炒栀子能清热利尿,凉血解毒。其余药用作佐使药,赤芍能清热散瘀,凉血止痛;地龙能清肺平喘、清热,通经活络;薤白能行气导滞,通阳散结;丝瓜络能活血通经,祛风;浙贝母能清热解毒,散结祛痰;红花、桃仁、丹参能活血祛瘀,通经止痛;甘草能调和诸药,补中益气。全方合用,清热解毒,活血祛瘀,清肺平喘,祛痰消肿,行气导滞,痰、瘀、毒得除,症状得解。同时本研究联合自拟清肺膏穴位贴敷治疗,自拟清肺膏中葶苈子大寒,能泻肺排除;地龙、黄芩加强清热宣肺,祛痰化饮之效;麻黄能宣肺平喘,乳香、甘遂能开窍活络,通经走窜;并以穴位贴敷的方式,将药饼贴敷于双侧肺俞、定喘及大椎、膻中、天突等数学,经皮下渗透,促使药物吸收,发挥药物、经络双重功效,进一步调节交感神经系统,调节支气管平滑肌功能,缓解炎症介质的释放,促进局部血液循环,提高机体抗病能力[14]。

本文结果显示,治疗组总有效率明显高于对照组,且咳嗽、胸闷、咯痰、气喘的消失时间低于对照组,CAT分级的改善程度优于对照组。提示,中医解毒祛瘀法综合可显著提高慢阻肺合并肺动脉高压的疗效,提高症状的改善效率,进一步减轻呼吸困难程度。张红霞等对慢阻肺肺动脉高压患者联合补肾活血祛痰法治疗,总有效率达到80.65%,有效减轻了中医症状和肺动脉高压,与张红霞等[15]研究相关,本研究的总有效率95.74%明显更高。提示,运用中药汤剂联合穴位贴敷治疗,有助于提高临床疗效,体现了中医综合疗法在提高疗效和减轻症状上的优势。

心肺功能检测可用于慢阻肺合并肺动脉高压患者心肺功能的检测与评估,具有无创、可重复性,能客观反映患者的病情状态,对指导临床具有积极意义[16]。本研究选取OUES、peak VO2/kg、PL等更能反映慢阻肺合并肺动脉高压患者心肺功能的指标,而非单纯的肺功能指标。本文显示,治疗后治疗组的OUES、peak VO2/kg、PL高于对照组。结果提示,中医解毒祛瘀法可显著改善慢阻肺合并肺动脉高压患者的心肺功能,进一步肯定了中医解毒祛瘀法再控制病情,提高患者心肺功能的优势。

NLR能反映机体淋巴细胞、中性粒细胞活性的指标,可用于慢阻肺合并肺动脉高压患者全身炎症性病变程度的评估[17]。RDW与慢阻肺严重程度及预后密切相关,慢阻肺患者长期缺血缺氧引起神经内分泌系统激活,多种炎症因子的释放可造成RDW升高[18]。D二聚体是机体血液凝血功能的常用标志物,其水平升高表明血液处于高凝状态,血液循环功能发生障碍。本研究从分子水平角度,探讨中医解毒祛瘀发挥疗效的作用机制[19]。本文结果显示,治疗组治疗后的RDW、NLR、D-二聚体低于对照组。提示,中医解毒祛瘀法可能通过降低全身炎症反应,减轻血液高凝状态等方面,控制慢阻肺合并肺动脉高压的病情,提高临床治疗效果,其作用机制还有待进一步临床研究验证。

综上所述,中医解毒祛瘀法综合提现了中医“杂合以治”的优势,根据慢阻肺合并肺动脉高压的基本特点及辨证特点,选取中药汤剂和穴位贴敷相结合的方式,显著提高了慢阻肺合并肺动脉高压的疗效,提高症状改善效率,进一步减轻病情程度,提高患者的心肺功能,可能与降低炎症反应和血液高凝状态有关。