姚钰宁 郝同 托托 曹克刚

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,临床表现为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛,可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状,约1/3患者在发病前可出现神经系统先兆症状[1-2]。偏头痛分为急性期和间歇期,间歇期以预防为主[3]。偏头痛属于中医“头痛”“头风”范畴,间歇期偏头痛多属内伤头痛,与肝的功能密切相关,实者多属肝风上扰,可兼有火、痰、瘀;虚者多属肝血亏虚,可具有气虚或虚损及肾的表现。中医药贴敷防治偏头痛历史悠久,唐代《备急千金要方》《千金翼方》中已有贴敷治疗头痛的记载。本研究对29例间歇期偏头痛患者进行涌泉穴中药贴敷治疗,探讨其临床疗效与安全性,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年1月至2019年12月就诊于北京中医药大学东直门医院脑病科的58例间歇期偏头痛患者为研究对象。通过随机信封将患者纳入治疗组和对照组,每组各29例。治疗组男性7例,女性22例;年龄25～57岁;病程2～40年,平均(10.93±9.21)年;每月头痛发作天数(4.21±2.37)天,每月头痛发作次数(3.79±1.92)次;对照组男性7例,女性22例;年龄25～64岁,平均(36.00±11.46)岁;病程2～40年,平均(13.03±10.19)年;每月头痛发作天数(4.76±2.61)天,每月头痛发作次数(4.28±2.00)次。两组在男女比、年龄、病程、头痛发作频率、时间、程度上比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过北京中医药大学东直门医院伦理审查(审批号:DZMEC-KY-2019-28)。

1.2 药物组成和制备

本研究使用的涌泉穴中药贴敷药物组成为:川芎0.25 g、白芷0.25 g、吴茱萸0.25 g、牛膝0.25 g、薄荷油0.1 g,加入适量醋及适量水溶性氮酮。制备方法:将川芎、白芷、吴茱萸及牛膝等比烘干并研成细末,过80目筛后混匀,装瓶备用。使用时取药末1 g以0.1 g薄荷油及醋、水溶性氮酮适量调成膏状,以真空包装机密封阴凉处保存。

本研究使用的安慰剂由面粉、食用色素、纯净水组成,制备时将上述材料混合,以真空包装机密封阴凉处保存。

1.3 纳入标准

(1)符合《国际头痛疾病分类(第3版)》中有典型先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛间歇期诊断标准[16];(2)符合《中医内科学》头痛病诊断标准[17];(3)年龄18～65岁者(包括18岁和65岁),偏头痛首次发病时间≤50岁;(4)有1年以上偏头痛病史,有3个月病史记录;(5)偏头痛发作1～6次/月,其他类型头痛不超过6天/月;(6)患者本人自愿参加并签署或由其直系亲属代签知情同意书。

1.4 排除标准

(1)每月头痛天数大于或等于15天;(2)合并心血管、肝、肾、消化、造血系统等严重原发性疾病;(3)有癫痫、中风或其他神经系统器质性疾病史或精神病史;(4)经检查证实为器质性疾病,如蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗塞、血管畸形、动脉炎、高血压、动脉硬化等疾病引起的头痛;(4)不能理解或记录头痛情况的,不能配合医生治疗,依从性可能差者(即不能坚持治疗)及难以完成疗效评估;(5)孕妇及哺乳期妇女;(6)正在参加其它临床试验。

1.5 脱落标准

(1)病人自行退出;(2)失访;(3)因依从性差、严重不良事件等,由研究者令其退出。

1.6 治疗方法

纳入研究后两组患者头痛发作剧烈时都可以服用没有预防作用的止痛剂,在此基础上,对治疗组采用涌泉穴中药贴敷治疗,对照组使用安慰剂。使用方法为:将真空包装的涌泉穴中药贴敷或安慰剂取出,置于贴敷胶布中央,贴敷于足底涌泉穴位置,5次/周,每次贴敷4～6小时取下。两组患者均接受连续4周的治疗。

1.7 观察指标

1.7.1 头痛发作频率 本研究以每月头痛发作天数为主要疗效指标,每月头痛发作天数减半率及每月头痛发作次数为次要疗效指标,评价头痛发作频率变化情况。在记录时,当头痛由于睡眠、治疗临时减轻或有效缓解而在48小时以内再次发作者,均视为1次发作。头痛天数与基线相比减少一半或以上计为头痛发作天数减半,其人数占总数比率为头痛发作天数减半率。

1.7.2 头痛发作时间 记录患者每月头痛发作总时间,每次头痛的持续时间为头痛发作开始时间至停止时间,如果患者疼痛时入睡,到醒来时头痛已消失,则醒来的时间为头痛停止的时间。

1.7.3 头痛发作程度 记录患者在治疗及随访期间视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS),由医师记录患者选择的评分。记录患者止痛剂使用次数。

1.7.4 偏头痛PRO量表评分 偏头痛PRO量表是强调偏头痛患者主观感受的偏头痛评价量表,包括头痛情况、躯体症状、精神心理状态及功能状态评分4个维度。记录患者在治疗及随访期间偏头痛PRO量表各维度评分及总分。

1.7.5 药物安全性 记录患者治疗期间药物相关不良反应。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 头痛发作频率比较

本研究以每月头痛发作天数为主要疗效评价指标,每月头痛发作次数、头痛发作天数减半率为次要疗效指标。每月头痛发作天数和每月头痛发作次数在治疗后均显著下降,治疗组比对照组下降更多,差异有统计学意义(P<0.05),随访期与治疗前相比,每月头痛发作天数和每月头痛发作次数均显著下降,但两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。治疗组的头痛发作天数减半率在治疗4周后高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但差异未持续至随访期(P>0.05)。见表2。

表1 两组患者头痛发作频率比较

表2 两组患者的头痛发作天数减半率比较(天,%)

2.2 头痛发作时间比较

治疗后,治疗组的头痛发作时间较对照组缩短,差异有统计学意义(P<0.05),随访期两组患者的头痛发作时间均较治疗前缩短(P<0.05),但两组间比较无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者头痛发作时间比较小时)

2.3 头痛发作程度比较

治疗后及随访期,治疗组的VAS评分显著下降(P<0.05),治疗组比对照组下降更多,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组止痛剂使用次数无明显下降(P>0.05),随访期比治疗前,两组止痛剂使用次数存在下降(P<0.05),但治疗组和对照组的止痛剂使用次数差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组头痛发作程度比较

2.4 偏头痛PRO量表评分

偏头痛PRO量表中,两组头痛情况评分在治疗后及随访期显著下降,治疗组比对照组下降更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组躯体症状评分在治疗前基线不齐,治疗组在治疗4周后及随访期均有躯体症状评分下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后及随访期治疗组精神心理状态评分比对照组下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组功能状态评分在治疗前基线不齐,在治疗后及随访期显著提高(P<0.05),对照组功能状态评分在治疗后存在提高(P<0.05),但未持续至随访期(P>0.05)。治疗组评分总分在治疗后及随访期显著下降(P<0.05),对照组无明显下降(P>0.05),治疗组比对照组下降更显著,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 偏头痛PRO量表评分比较分)

2.5 安全性评价

本研究进行期间未出现不良反应报道,考虑该涌泉贴敷具有安全性。

3 讨论

偏头痛是最常见的慢性神经系统疾病之一,被世界卫生组织列为全球第二大致残性神经系统疾病[4]和第三大流行疾病,困扰着全世界约15%的人口[5]。导致严重的缺勤、误工、误产[6-7],其发病年龄主要在10～14岁和22～44岁[8],同时与脑血管病、焦虑、抑郁等精神疾病密切相关[9-12],其防治已成为目前医学研究的重点任务之一。

偏头痛具有发作—缓解的临床特点,在间歇期的治疗以预防为主[3],西药以钙离子拮抗剂、抗癫痫药、抗抑郁药等治疗为主,但是目前的治疗在疗效及安全性方面仍存在一定局限。中医药能够明显减轻偏头痛程度,预防偏头痛发作[13],且无明显毒副反应[14],基于临床经验,中药贴敷治疗偏头痛具有较好的疗效及安全性,且具有患者可及性及接受度高、价格低廉的优势,因此寻找应用于偏头痛防治的足底贴敷中药制剂,是偏头痛临床研究的重要方向。

偏头痛属中医“头痛”“头风”等,中医药治疗偏头痛历史悠久。在中医的认识中,头为“诸阳之会” “清阳之府”,在《灵枢·终始》[15]中便有“病在头者取之足”之说,《素问·五脏生成篇》认为“头痛巅疾,下虚上实,过在足少阴巨阳甚则入肾”[16],《针灸聚英·肘后歌》提出“顶心头痛眼不开,涌泉下针定安泰”[17],清代陈士铎认为“如人病头痛者,人以为风在头,不知非风也,亦肾水不足而邪火冲于脑法当大补肾水,而头痛头晕自除”[18],皆为“上病下治”理论的阐发,后世逐步发现并肯定了“头痛医脚”这一治疗思路。涌泉穴是位于双足的肾经要穴,对涌泉穴的刺激可调整足少阴经气,治疗头痛。

《理瀹骈文》:“外治之理,即内治之理,外治之药,亦即内治之药,所异者法耳。”[19]中药贴敷的给药是以经络学说为基础,于体表腧穴给药,经皮肤吸收,并刺激穴位,激发经气,疏通气血,从而对脏腑功能进行调节,从而达到扶正祛邪的目的。本研究中选用的方剂具有活血祛风、温经止痛的功效,同时首次外用牛膝与薄荷配伍,上下同治,用于治疗偏头痛之寒凝血瘀证。团队前期对口服该药物进行了机制和疗效研究:该方剂可调整脑部血管舒缩功能,抑减弱或阻断疼痛刺激在中枢神经的传导,发挥治疗偏头痛的作用[20-23]。2项临床研究均证明口服该方剂能有效预防偏头痛[24]。

本研究将临床具有确切有效性的口服药物,改进组方和制剂,制成外用贴敷,对提高使用药物的便捷性和安全性进行了探索。依据中医古籍中的理论,将“病在头者取之足”的理论应用于中药外治法,丰富了偏头痛的中医病机及防治理论。偏头痛的间歇期治疗以口服药物为主,本研究采用“内病外治”“上病下治”的方法,将涌泉穴贴敷应用于偏头痛的治疗,突破了内服法治疗偏头痛的局限,丰富了中医外治法的内容。

本研究显示,涌泉穴中药贴敷能有效预防偏头痛,且具有良好的安全性。但是在研究中也发现了以下问题。首先,研究中部分疗效指标的改善作用未持续至随访期,研究者考虑涌泉穴中药贴敷可能存在疗效依赖,但也可能与研究周期较短、样本量较小有关;其次,研究应用的贴敷药物由于未添加防腐成分,虽然已采用真空保存,但仍存在药物变质无法长期保存的问题;第三,本研究采用面粉添加食用色素香精的方法制备安慰剂,其保质期较药物更短,导致了患者需要每周到医院领取药物的问题,可能给患者造成不便,影响依从性。

针对以上问题,在后续的研究中,可进一步完善药物及安慰剂制剂方法,添加安全的防腐成分,以便研究开展与临床应用。在试验设计方面,可参考《国际偏头痛临床试验指南》中对口服药物预防偏头痛疗效评价研究方法的推荐,进行干预3个月、随访1个月的临床研究,进行多中心、更大样本量的试验,明确涌泉贴敷预防偏头痛的疗效及安全性,最终服务临床。