袁智辉 贾 磊 杨麒臻 陈 乾 晁 晟 潘光辉 牛玉林

(贵州医科大学附属医院器官移植科,贵州省贵阳市 550004)

糖尿病导致的慢性肾衰竭是引起尿毒症的主要原因之一,根据美国肾脏数据系统2017年度报告,约有50%的尿毒症新发病例由糖尿病引起[1]。肾脏移植术后新发糖尿病是指成功完成肾脏移植手术后,术前未发现血糖异常的患者诊断为糖尿病,其发病机制目前尚未明确。有研究表明,肥胖、糖尿病家族史、高龄、病毒感染、糖皮质激素的应用、免疫抑制剂等可能是肾脏移植术后新发糖尿病发生的危险因素[2]。肾脏移植术后新发糖尿病在肾脏移植患者中的发生率为2%～50%[3-5],如不能得到有效控制,会降低肾脏移植术后患者的长期存活率[6]。因此,拟订安全有效的降糖方案是提高肾脏移植术后新发糖尿病患者的生活质量、降低其死亡率的关键。目前,临床上治疗肾脏移植术后新发糖尿病大多根据患者自身条件选择个体化的降糖方案[7],其中磺脲类药物和二甲双胍是最常用于治疗肾脏移植术后新发糖尿病的口服降糖药物。磺脲类药物适用于经饮食控制和体育锻炼等干预后血糖控制仍不稳定者,过于肥胖的患者应慎用;二甲双胍适用于经单纯饮食控制及体育锻炼等干预后血糖控制无效的糖尿病患者,严禁用于肝肾功能不全者。近年的研究显示,对于上述两类降糖药物治疗效果不明显的患者,利格列汀或许可作为一种替代性的选择[8]。利格列汀是一种选择性较强的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor,DPP-4i),与其他降糖药物相比,其具有刺激胰岛素释放、药效不受食物摄取影响、通过粪便代谢而不影响肝肾功能、副作用小等优点[9]。在我国,利格列汀在糖尿病临床治疗中的应用起步较晚,临床用药经验有限,故暂未将其列为肾脏移植术后新发糖尿病患者的临床首选用药。目前,国内尚未见利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病患者效果的相关研究报告。本研究通过回顾性分析口服利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病患者的临床资料,探讨利格列汀在治疗肾脏移植术后新发糖尿病患者中的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年7月至2020年12月在贵州医科大学附属医院器官移植科进行同种异体肾脏移植手术且在术后3年内确诊肾脏移植术后新发糖尿病的患者30例。纳入标准:(1)首次行同种异体肾脏移植手术的患者;(2)确诊后规律服用利格列汀12个月的患者;(3)肾脏移植术后新发糖尿病的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中的相关标准[10],即空腹血糖≥7.0 mmol/L、存在糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mmol/L、OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L,满足上述3项中的任何1项即可诊断为糖尿病。排除标准:(1)行多器官联合移植术者;(2)术前有糖尿病相关病史者;(3)年龄<18岁者;(4)服用其他降糖药物或中途停服利格列汀者;(5)术前糖皮质激素用药时间>3个月者。30例患者的年龄为36～63(47.42±8.51)岁,男性21例、女性9例,确诊肾脏移植术后新发糖尿病时伴有高血压者24例(80.00%),术前或术后有吸烟史5例(16.67%),饮酒史6例(20.00%),输血史5例(16.67%),肾脏移植术后至确诊新发糖尿病的时间为3～28(14.58±8.75)个月。

1.2 治疗方案 所有患者均口服利格列汀片(上海勃林格殷格翰药业有限公司,国药准字J20171087,规格:5 mg/片),1片/次,1次/d,连续服用12个月。利格列汀片可在当天的任意时间服用,对于肝肾功能不全者不需要调整剂量。所有患者在肾脏移植术后均接受常规免疫抑制治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 患者一般情况和尿蛋白:分别于利格列汀治疗前及治疗12个月后,测量患者的身高、体重,并计算体质指数;收集患者24 h尿液,采用全自动尿液分析仪定量测定24 h尿蛋白含量(正常值范围为<150 mg/24 h)。

1.3.2 血糖和HbA1c:分别于利格列汀治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后、治疗9个月后、治疗12个月后,采集患者晨起空腹静脉血,采用Roche公司c702全自动生化分析仪测定空腹血糖水平(正常值范围为3.9～6.1 mmol/L),采用Sebia公司Capillarys 3 OCTA型毛细管电泳仪测定HbA1c水平(正常值范围为4.3%～5.7%)。

1.3.3 血生化指标: 分别于利格列汀治疗前及治疗12个月后,采集患者晨起空腹静脉血,采用Roche公司c702全自动生化分析仪测定血肌酐(正常值范围为57～97 μmol/L)、总胆红素(正常值范围为<23 μmol/L)、ALT(正常值范围为15～40 U/L)、AST(正常值范围为9～50 U/L)水平。

1.3.4 血脂:分别于利格列汀治疗前及治疗12个月后,采集患者晨起空腹静脉血,采用Roche公司c702全自动生化分析仪测定总胆固醇(正常值范围为0～5.18 mmol/L)、三酰甘油(正常值范围为0～1.7 mmol/L)、LDL(正常人群正常值范围为<3.37 mmol/L;高危人群正常值范围为<2.59 mmol/L;极高危人群正常值范围为<2.07 mmol/L)水平。

1.3.5 并发症:观察并记录患者接受利格列汀治疗12个月内并发症的发生情况,包括急/慢性排斥反应(主要表现为血肌酐水平升高、移植肾区胀痛、尿量减少等)、肺部感染、尿路感染、BK病毒感染等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用(x±s)表示,治疗前后的比较用配对t检验,重复测量资料采用单因素重复测量方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 利格列汀治疗前后患者血糖和HbA1c水平的变化情况 患者的空腹血糖和HbA1c水平均有随时间变化的趋势(F时间=3.991,P时间=0.032;F时间=9.367,P时间=0.005)。与治疗前相比,患者治疗9个月后的空腹血糖水平降低,治疗6个月及9个月后的HbA1c水平均降低(均P<0.05)。见表1。

表1 利格列汀治疗前后患者血糖和HbA1c水平的比较(x±s)

2.2 利格列汀治疗前后患者的体质指数、24 h尿蛋白含量、血生化指标及血脂水平的比较 与治疗前相比,治疗12个月后患者的体质指数、24 h尿蛋白含量,以及血肌酐、总胆红素、ALT、AST、总胆固醇、LDL水平差异均无统计学意义(均P>0.05),而三酰甘油水平降低(P<0.05),见表2。

表2 利格列汀治疗前后患者的体质指数、24 h尿蛋白含量、血生化指标及血脂水平的比较(x±s)

2.3 利格列汀治疗12个月内患者的并发症发生情况 30例患者中,发生肺部感染2例,泌尿系感染1例,BK病毒感染1例,并发症的发生率为13.33%(4/30)。

3 讨 论

肾脏移植术后发生糖尿病会显著降低患者的生存时间及移植肾的存活时间[11-13]。肾脏移植术后新发糖尿病患者的血糖管理较原发糖尿病患者更为复杂。目前,临床上治疗肾脏移植术后新发糖尿病时常以磺脲类药物、二甲双胍、瑞格列奈等作为首选药物,但上述药物的适应证范围较窄,且严禁用于合并肝肾功能不全等患者。因此,寻找有效且安全性较高的新型药物对于肾脏移植术后新发糖尿病患者的血糖控制具有重要意义。DPP-4i作为一种新型降糖药物,具有高效、安全等特点,其作为降糖药物在国外备受青睐,但国内有关该药的临床应用研究较少。研究发现,应用西格列汀、维格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病[14-16],均能取得良好效果。而采用DPP-4i类药物利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病,患者只需每日1次服用固定剂量的药物即可,并且对于肾功能不全的患者无明显禁忌,而对于空腹血糖水平较高的患者,可以通过调控胰岛素分泌来实现对空腹血糖的调节[16]。目前,国内外有关利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病的有效性及安全性的研究较少。本研究采用利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病患者,结果显示治疗12个月后,患者的空腹血糖、HbA1c和三酰甘油水平均有不同程度的改善,且安全性高。

血糖是诊断糖尿病的主要依据,也是判断患者病情程度和血糖控制情况的主要指标,一般抽取静脉血浆或末梢静脉血检测的血糖水平反映的是瞬间血糖状态。多项研究显示,利格列汀联合其他口服降糖药物可以较好地控制患者的空腹血糖和餐后血糖水平,可使其在短时间内达到预期控制目标,同时减少不良反应的发生,且不会导致患者的血糖水平过低,能将血糖维持在相对标准的水平,控制疾病的进展速度[17-18]。在本研究中,采用利格列汀治疗9个月后,肾脏移植术后新发糖尿病患者的空腹血糖水平明显降低,治疗6个月及9个月后,患者HbA1c水平降低(均P<0.05),表明利格列汀对肾脏移植术后新发糖尿病患者具有一定的血糖控制效果。Attallah等[16]也发现,肾脏移植术后新发糖尿病患者服用利格列汀3个月后,其HbA1c水平明显下降,但在用药9个月后并未出现明显变化,虽然与本研究结果略有偏差,但趋势一致。然而,在服用利格列汀约9个月后,该药已充分发挥降糖潜力,此时是否需要联用或者改用其他降糖方案有待进一步研究探讨。

既往研究发现,糖尿病患者的体质指数对其预后具有重要影响[19]。正常的体质指数可以降低肾脏移植术后患者发生糖尿病的概率[20]。目前,关于利格列汀对2型糖尿病患者体质指数的影响尚未有定论。Attallah等[16]提出,利格列汀对2型糖尿病患者的体重及体质指数并无显著影响,而苏志宇等[21]的研究表明,利格列汀能够显著降低2型糖尿病患者的体质指数。本研究中,经利格列汀治疗后,患者的体质指数较治疗前有所下降,但治疗前后比较,差异无统计学意义(P>0.05),不排除本研究样本例数偏小导致的结果偏倚,未来还需要扩大样本量进行相关分析。

利格列汀的代谢产物主要通过胆汁经肠道排出,均不经过肝、肾代谢,安全性较高。本研究结果显示,肾脏移植术后新发糖尿病患者利格列汀治疗前后的24 h尿蛋白含量及血肌酐、总胆红素、ALT、AST水平较前均无明显改变(均P>0.05),与既往的研究结果相似[22-23],表明利格列汀对患者肝肾功能无明显影响,在临床上可作为合并肝肾功能不全患者的治疗药物。研究发现,血糖控制不佳可导致2型糖尿病患者的脂质代谢紊乱[24-27],而利格列汀能够有效调节糖尿病患者的血脂水平[21,28]。在本研究中,经利格列汀治疗后,肾脏移植术后新发糖尿病患者的三酰甘油水平较治疗前降低,与苏志宇等[21]、周琪等[28]的研究结果相似,提示利格列汀可以调节肾脏移植术后新发糖尿病患者的血脂水平,在临床上可将口服利格列汀作为合并血脂异常患者的降糖方案。

本研究结果显示,在利格列汀治疗12个月内,30例患者中发生肺部感染2例,泌尿系感染1例,BK病毒感染1例,这些并发症是由患者机体处于免疫抑制状态所致,而非利格列汀治疗引起。可见,在利格列汀治疗过程中并未发生与治疗明显相关的不良反应,安全性较高,值得在临床推广。

综上所述,肾脏移植术后新发糖尿病患者口服利格列汀能够在一定程度上改善空腹血糖、HbA1c、血脂水平,且安全性好,临床上可参考使用。但由于本研究为单中心的回顾性研究,且样本量小,观察时间较短,故对于利格列汀治疗肾脏移植术后新发糖尿病的长期有效性和安全性还需要多中心、大样本量的前瞻性研究证实。