肖雨兵，周鹏宇，赵艳梅

云南省红河哈尼族彝族自治州第三人民医院肾内科，云南个旧 661000

口眼干燥、皮疹、尿检异常起病的IgG4相关疾病（IgG 4-related diseases, IgG4-RD）现在临床比较常见，IgG4相关疾病属于一类病因不明的慢性自身免疫性疾病，主要是血清中IgG4上升为主，严重时会累及患者全身器官与组织，最终导致器官功能衰竭，患者临床会有复杂多样的表现，特异性不足，常会与其他疾病混淆，临床需注意做好鉴别和诊断。及时治疗可取得良好的预后效果，但患者早期症状不显著，病情发病隐匿，易延误诊治，丧失最佳治疗时机。使用激素治疗IgG4相关疾病，一般难以取得理想的疗效，该病会对患者的皮肤造成影响，损害血液系统，激素治疗可降低球蛋白水平，影响患者依从性，自行停用激素后会引起肺部感染，导致患者死亡难以逆转。所以，采取科学的治疗方案十分重要。针对病情复杂者，可联合采取免疫抑制剂，必要时采用利妥昔单抗施治，预防不良反应的发生，优化患者预后。本研究现对收治的本例患者进行治疗研究，现报道如下。

1 病例分析

患者，女，由于多次下肢出现皮疹、口眼干燥达半年有余，经尿检发现异常后当天入院，入院时间为2021年6月25日，既往病史未有特殊情况。

入院查体：查体：血压（blood pressure, BP）:120/80 mmHg，双侧腋窝发现多个肿大淋巴结，双肺呼吸音清晰，未听见干湿性啰音，心率65次/min，律齐，各瓣膜听诊区未听见病理性杂音。患者腹部平坦，腹壁较软，整个腹部没有压痛，双下肢存在点状紫红色皮疹，双下肢没有水肿。

实验室检查：血常规：白细胞8.26×109/L，中性粒细胞百分比55.50%，淋巴细胞百分比39.60%，单核细胞百分比4.40%，嗜酸性粒细胞百分比0.40%，嗜酸性粒细胞绝对值0.03×109/L，血红蛋白101.00 g/L，平均血红蛋白量25.10 pg，红细胞分布宽CV18.60%。

各项生化指标：球蛋白58.1 g/L，白球比0.4。Ig、C3、C4：免疫球蛋白G3 9.39 g/L，免疫球蛋白M3.28 g/L，补体C3 0.73 g/L，补体C4 0.08 g/L，血沉95 mm/h。免疫荧光六项：IgG2:2+,IgG4:2+，血清PLA2R、THSD7A阴性。

尿常规：红细胞102.30/µl，红细胞（高倍视野）18.414/HPF，尿蛋白3+，尿红细胞相差见红细胞2+，畸形红细胞占90%。

（1）胸腹部CT：①双肺下叶渗出影，建议短期抗炎后复查。②右肺下叶肿块样结节灶，性质待定。③所扫双侧腋窝淋巴结肿大。④肝右前叶稍高密度灶（径约1.5 cm），建议隔期复查。⑤胰腺体部低密度灶（径约1.6 cm），性质待定。（2）腋窝淋巴结超声：双腋下多发淋巴结肿大。（3）自身免疫各项指标：荧光滴度及核型1:320阳性斑点型，抗SmD1抗体阳性，抗SS-A/Ro 60kd抗体阳性，抗SS-A/Ro 52kd抗体阳性，抗SSB抗体阳性。（4）骨穿刺数据：骨髓增生极为活跃，粒系占67.5%，红系为19%，浆细胞3%。血清蛋白电泳未有M蛋白，排外多发性骨髓瘤（excluded multiple myeloma, MM)。

患者有不明原因贫血、球蛋白上升，白球比倒置，行骨髓穿刺检查；患者口眼干燥、尿检蛋白阳性，分别进行了唇腺活检、肾穿刺活检术。肾穿刺活检病理检查报告单：①符合膜性病变，建议临床结合血PLA2R综合分析，必要时做免疫荧光六项：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、PLA2R、TSHD7A；②中度慢性肾小管－间质性肾炎，结合临床情况进一步判断。

经对该病例行肾活检时发现灶状浆细胞，临床可通过排查IgG4相关肾损伤，适当做免疫组化CD38，IgG，IgG4。按照患者肾穿刺免疫荧光数据，开展血清免疫球蛋白G4检查，血清IgG4：4 975.5 mg/L，排除紫癜性肾炎、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮。

唇腺活检数据：与慢性炎症细胞浸润相吻合。

最后诊断：IgG4相关疾病（IgG4-RD）。

2 实际治疗

醋酸泼尼松片（国药准字H61023348）40 mg，1次/d，治疗1个月，每2周减量5 mg，减至5 mg，1次/d，维持2~3年。患者治疗1月后复查血清IgG4：739.5 mg/L，治疗5月后复查血清IgG4：860.7 mg/L，均在正常范围。治疗4月后复查胸腹部CT：右肺下叶肿块样结节灶及胰腺体部低密度灶均消失。同时患者皮疹消退，口眼干燥症状好转，尿常规血尿、蛋白尿转阴，血清球蛋白水平降为48 g/L，血清IgG降低至50 g/L。目前服药期间仍在随访。

经治疗，得出的结果为：免疫球蛋白指标：2021年6月1日，免疫球蛋白G4所用的检测方法是免疫比浊法，结果为4 975.5 mg/L；2021年7月23日，免疫球蛋白G4所用的检测方法是免疫比浊法，结果为739.5 mg/L；2021年11月17日，免疫球蛋白G4所用的检测方法是免疫比浊法，结果为860.7 mg/L。

经检查，得出的结果为：①中性甲醛固定的条索状灰白色组织二条，长度大约0.5 cm、1.5 cm，取一盒全作为光镜检查；②荧光保存液固定的条索状灰色白组织一条，长度大约0.2 cm，取一盒全作为免疫荧光检查；③中性戊二醛固定的条索状灰黄组织一条，长约0.5 cm，取一盒全作为电镜检查。诊断建议：免疫荧光：IgG1：阴性；IgG2：++；IgG3：阴性；IgG4：++；PLA2R：阴性，THSD7A：阴性。

唇腺活检：灰白碎组织，总体积：0.8 cm×0.6 cm×0.3 cm。

3 讨论

3.1 疾病临床表现

IgG4-RD在中老年男性中比较好发，通常是单一器官受累发病，容易同时合并诸多器官与组织的损伤，临床上患者的IgG4容易上升，临床主要特征是受累组织弥漫性肿大，病理的表现是组织中浆细胞浸润。临床常见的受累器官为肾脏、腹膜后等，我国肺脏、泌尿系统中占比较高。

3.2 诊断与鉴别

早在2003年国外就有学者首次提出IgG4-RD理念，该病发病隐匿，不易发现，加上特异性不明显，诊断难度较高[1]。日本有学者曾在2011年发布该病的诊断标准[2]：（1）多器官或单一器官呈现弥漫性的结节、肿大等表现。（2）血清IgG4≥1.35 g/L。（3）组织病理学：①淋巴细胞、浆细胞浸润、纤维化或硬化性改变显著；②IgG4/IgG阳性比>0.4，且IgG4阳性浆细胞>10个/HPF。同时与上述3种情况均满足即可确诊，满足（1）和（3）即有IgG4-RD可能，满足（1）与（2）即存在可疑性[3]。诊断需将血管滤泡性淋巴结淋巴组织增生症、韦格纳肉芽肿病、结节病、恶性肿瘤等排除。本例患者血IgG4=4 975.5 mg/L，主要症状有“口眼干燥”“下肢皮疹”“尿蛋白、尿红细胞”“右肺下叶肿块样结节灶”“多发淋巴结增大”等，会对泪腺、涎腺、皮肤、肾脏、肺脏、淋巴结造成影响，肾脏病理免疫荧光IgG4（++），唇腺活检会发现较多的淋巴细胞浸润，可确诊为IgG4-RD[4]。

IgG4相关性疾病急缓各不相同，各组织器官受累表现不同。累及肺部组织时会出现胸痛、气短等，淋巴结的主要表现是腺体、淋巴结无痛性肿大，患者通常就诊于外科，开展外科手术切除疗法，波及胆管、胰腺，其主要表现是黄疸、上腹痛。

IgG4-RD波及肾脏病变时即IgG4相关性肾病（IgG4-related kidney disease, IgG4-PKD），主要表现是肾小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis,TIN），典型的IgG4相关性小管间质性肾炎的病理特点是肾间质较多的淋巴浆细胞浸润与席纹状纤维化，胶原纤维会以“鸟眼征”呈现。IgG4/IgG阳性浆细胞占比高于40%，会发现嗜酸性粒细胞浸润[5]。IgG4-RD的特异性缺乏，主要表现是血尿、蛋白尿肾功能不全，因此结合患者血清血异常表现提出IgG4-PKD诊断准确。本研究本例患者入院检查后发现较轻的蛋白尿，两肾实质密度不够均匀，血肌酐数值处于正常范围，血清IgG4较高，开展肾活检发现肾间质很多病灶均存在浸润现象，IgG阳性浆细胞呈阳性，IgG4阳性高于10个HPF，对IgG-TIN有支持作用。

组织病理学检查在IgG4-RD的诊断中有重要作用，本研究发现颌下腺位置病理组织获取容易，不会出现活检并发症，接着是胰腺、腹膜后组织，还取得两个位置病理数据，不包括IgG4-RD合并其他恶性肿瘤的情况。

3.3 治疗及预后

IgG4-RD影响的脏器与临床表现各不相同，众多疾病均与之相关，若肺表现出间质性肺炎，如：肾脏间质性膀胱炎。IgG4相关肾病变（IgG4-RKD）表示相关性疾病肾实质病变，IgG4对应肾脏疾病较多，会对小管间质性肾炎造成影响。肾小球疾病同样会检查到。和IgG4-RD接近，标识膜性增生肾炎。和IgG4-RD接近，IgG4-RD在中老年人群中比较好发，类固醇治疗反应优良，IgG4-RD的诊断具有组织学特征，含有丰富的细胞浸润间质性肾炎，具有影像学特征。免疫抑制剂虽然会增加感染风险，但对症状的缓解，预防复发方面占据优势。经对本例患者随访后发现，症状明显减轻，IgG4显著降低，激素与硫唑嘌呤联合取得效果显著，未见复发。

IgG4-PKD与IgG4-RD比较接近，可迅速反映糖皮质，国内外专家建议糖皮质激素诱导减轻起始剂量为0.6~1.0 mg/（kg·d），1个月后每2周将剂量减少5~10 mg，一直到20 mg/d持续14 d，后结合患者的临床表现、肾功能指标决定治疗反应后控制糖皮质激素的减量速度，半年内暂停应用后期糖皮质激素减量速度，维持3年，仅用激素效果不良可加用免疫抑制剂。本研究患者在两周的激素治疗前IgG4水平明显降低，尿蛋白转阴，肝肾功能未产生异常。经对胸部CT粟粒样结节影消失，经一个半月的治疗IgG4水平明显降低，检查浅表淋巴结未出现肿大，说明采用激素治疗效果优良。

IgG4-RD除有受累器官受损诱发的临床表现，依然有很多非特异性表现，如：排尿困难、类风湿因子阳性等[6]。本例患者因皮疹的反复发作而就诊，门诊经检查发现球蛋白升高异常，住院接受仔细的检查，血常规表明嗜酸性粒细胞占比较高，肾脏与骨髓病理均表明嗜酸性粒细胞浸润较多，经激素治疗皮疹未反复发作，血嗜酸性粒细胞好转。这说明临床各科室实际诊治实需提高对此病的认识，发现特征不典型的患者应高度警惕，常规治疗不需要了解其详细病史，及时转诊即可。

还有研究指出：IgG4-RD患者恶性肿瘤发病率较高，其类型各不相同，包括结肠癌、淋巴瘤等[7]。需注意的是：血IgG4上升并不是IgG4-RD特有，存在很多与其他疾病相关的结节病，其原因是IgG4产生和某种特定抗原对人体诱发的慢性炎症免疫耐受对应，慢性炎症同样是人体对恶性肿瘤的免疫应答。该例患者的IgG水平明显上升，免疫固定电泳、骨髓浆细胞占比较低，不支持多发性骨髓瘤诊断，但流式细胞学容易产生异常浆细胞，与细胞肿瘤表型相符。这说明发现病情未及时就诊，疾病的进一步发展下易存在潜在性骨髓瘤。

治疗时，采用糖皮质激素效果良好。实践发现：适当取较少的泼尼松龙可对治疗加以辅助，通常15~40 mg/d，持续2~3个月，严重情况下用剂量高的甲基强松龙冲击治疗。二线免疫控制采用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、硼替佐米，当下的研究发现用利妥昔单抗可促使IgG4水平降低，且不合并其他IgG亚型的降低。需注意的是：IgG4-RD需与结节病、淋巴瘤等疾病进行明确判断。血清IgG4水平在皮肌炎、红斑狼疮的治疗中会上升，对此病的治疗需结合IgG4免疫组化分析逐步明确。临床近有30%的IgG-RD患者血清IgG4水平低下，此指标易因激素治疗对患者造成影响。

IgG4-RD的最佳治疗方案不够明确，有研究表示，74%的患者用含糖皮质激素为基础治疗，部分患者等待未治疗[8]。单药糖皮质激素药物治疗后，多数患者在治疗时会出现反应[9-10]。短时间随访，复发的患者占比达33%。为复发患者重复使用糖皮质激素治疗同样可以发挥一定作用，其他免疫抑制剂有效者达95%[11]。

IgG4-RD刚开始被描述为一类胰腺疾病，AIP即自身免疫所介导的按胰腺肿大为主的抗体阳性，对糖皮质激素效果优良的慢性胰腺炎。按照日本提出的AIP诊断准则来看，主胰管弥漫性不规则狭窄与胰腺弥漫性肿大，血清学高球蛋白上升明显，组织学存在浆细胞浸润、胰腺纤维化[12]。AIP需与胰腺癌进行区分，波动性黄疸和唾液腺会对AIP造成影响。口服激素是治疗AIP的首选方式，报道表示糖皮质激素证明AIP鉴别，能够减轻患者的症状，改善组织结构的异常[13]。由于胰腺组织活检患者难以接受，治疗时可对IgG4水平进行检测，形态学改变和血清学指标是停止用药的表现[14-16]。

目前尚无随机对照研究IgG4-RD的循证凭证，相同的共识即糖皮质激素治疗此病的反应优良，日本提倡醋酸泼尼松0.6 mg/kg，保持2~4周，随时间的推移减少，5 mg/d，保持半个月。后2.5~5 mg/d，坚持3年。美国提倡短期方案，前4周40 mg/d，后7周逐渐减少5 mg，到11周未全部将激素撤离。还有报道提出激素治疗效果不明显时需及时采用免疫抑制剂，甚至采用西妥昔单抗获取优良成效[17]。国内提倡甲氨蝶呤与雷公藤多苷适当减少用量进行治疗。实际治疗中，需高度警惕肿瘤的发生，随访时，根据血清IgG4水平即可判断实际复发情况，特别是AIH患者，复发率较高。结合这些观点可归纳为：确诊为IgG4疾病时，首选固醇激素治疗，可减轻病情，应用类固醇激素的较少，辅助免疫抑制剂维持治疗，泼尼松的含量取0.6~1.0 mg/（kg·d），保持2~4周渐渐减少用量，最后维持在1~3年[18]。停药指令是病情减轻，影像学检查无异常，血清指标水平恢复正常。

综上所述，IgG4-RD属于一类综合征，在研究的深入下，渐渐被报道，根据脏器表现判断疾病，特别是排除肿瘤时需谨慎对待。激素对IgG4-RD维持治疗是最佳治疗方式。IgG4相关性疾病为系统性疾病，会对诸多器官与组织造成损害，临床表现各不相同，需联合实验室与病理学检查等综合判断。临床多个科室需提高对此病的认识，预防漏诊与误诊的发生。医师在后期需扩宽思路，排除恶性肿瘤的同时理性诊断。