汪岳男,张欢欢,邹玉霞,任雪茹,汪含琪,潘跃银,张志红,,4

肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer, NSCLC)占所有肺癌的近85%。在过去的几十年中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的NSCLC患者取得了重大进展[2]。EGFR 20号外显子T790M突变是一/二代EGFR-TKIs耐药的主要原因[3]。三代EGFR-TKI 奥希替尼治疗EGFR 20号外显子T790M突变的NSCLC患者的疗效得到证实[4-5]。FLAURA 研究[6]表明,与一代 EGFR-TKIs相比,一线使用奥希替尼显著改善了患者的无进展生存期(progression-free-survival, PFS)。

在FLAURA中国研究中,奥希替尼与标准EGFR-TKI相比,中位总生存期(overall survival, OS)获益并不明显(33.1个月vs25.7 个月,P=0.442)[7];奥希替尼给患者带来的经济负担仍远远超过一/二代EGFR-TKIs,所以现仍有部分患者在一线一/二代EGFR-TKIs治疗后获得T790M突变而序贯接受奥希替尼治疗。该研究通过回顾性收集这部分患者的临床资料,旨在分析患者序贯接受奥希替尼治疗的生存状况。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2019年1月—2020年12月在安徽省立医院一线一/二代EGFR-TKIs进展后二线奥希替尼治疗获得性T790M突变晚期NSCLC患者138例。末次随访时间为2022年7月。纳入标准:① 经组织学或细胞学及影像学检测确诊的局部晚期或转移性NSCLC患者;② 经基因检测证实存在EGFR敏感突变,包括19外显子缺失、21外显子L858R 突变及其他EGFR非经典突变;③ 一线治疗方案为一代/二代EGFR - TKIs;④ 一线耐药后进行基因检测确诊EGFR20号外显子T790M突变;⑤ 二线接受奥希替尼治疗;⑥ 经CT 或MRI扫描有可测量病灶;⑦ 年龄≥18岁。排除标准:① 随访资料不完整;② 心、肝、肾等重要器官严重功能障碍。本研究中有20例患者在初治基因检测结果未归时进行1～2次化疗。本研究经安徽省立医院伦理委员会批准(批准号:2022-RE-208),由于本研究是回顾性调查,申请了知情同意豁免。

1.2 治疗方法一线治疗为一代/二代EGFR-TKIs(吉非替尼250 mg,1次/d;厄洛替尼150 mg,1次/d;埃克替尼125 mg,3次/d;阿法替尼40 mg,1次/d);一线EGFR-TKIs耐药后二线使用奥希替尼治疗(80 mg,1次/d)。以上药物均为口服。

1.3 疗效评价疗效评价按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1。PFS1为首次使用一/二代EGFR-TKIs至疾病进展时间,PFS2为开始使用奥希替尼至疾病进展时间或死亡时间,PFS为开始使用一代/二代EGFR-TKIs且二线接受奥希替尼治疗至疾病进展时间或死亡时间;OS定义为从开始接受EGFR-TKIs靶向治疗直至死亡(任何原因)的时间间隔。不良事件根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(national cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCICTCAE)4.0 版进行判定。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计分析。应用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线并计算生存率,采用 Log-rank 法进行组间生存率差异的比较,多因素生存分析采用Cox比例风险模型,计算风险率(hazard ratio, HR)及其95%置信区间(95% confidence interval, 95%CI),以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料138例EGFR 20号外显子T790M阳性患者在一线一/二代EGFR-TKI耐药后二线接受奥希替尼治疗的一般资料见表1。

表1 138例NSCLC患者的临床特征

2.2 疗效Kaplan-Meier 法分析结果显示,一线一/二代EGFR-TKIs治疗的中位PFS1 为11个月(95%CI:10.1～11.9),奥希替尼治疗的中位PFS2为10个月(95%CI:8.5～11.5);一线一/二代EGFR-TKIs序贯接受奥希替尼的中位PFS为24个月(95%CI:21.7～26.3)(图1A),中位OS为32个月(95%CI:28.9～35.1)(图1B)。

图1 Kaplan-Meier法分析获得性EGFR T790M突变的晚期 NSCLC 患者的疗效A、B:序贯接受奥希替尼治疗患者的PFS及OS;C、D:PFS1≤11个月及>11个月患者序贯接受奥希替尼治疗的PFS及OS

2.3 PFS和OS影响因素分析结果根据患者的中位PFS1(11个月),将患者分为PFS1≤11个月(67例)和PFS1>11个月(71例)两组,使用Log-rank法分析患者PFS及OS的影响因素,结果显示PFS1是影响PFS和OS的重要因素(PFS:18个月vs29个月,P<0.001;OS: 27个月vs42个月,P<0.001)(图1C、1D),而初治时患者年龄、性别、吸烟史、PS评分、病理类型、转移器官的数量、有无脑转移、基因突变类型,既往EGFR-TKIs类型及再活检样本的种类与患者的PFS及OS无关(P>0.05),见表2。由于Ⅲb期患者仅3例,因此未进行分期与预后的相关性分析。

表2 单因素分析 EGFR T790M突变患者接受序贯奥希替尼的疗效预后因素

将上述相关因素纳入多因素回归模型分析(强迫引入),结果如表3所示,PFS1是患者序贯接受奥希替尼治疗的PFS(HR: 0.269, 95%CI: 0.169～0.429,P<0.001)和OS(HR: 0.440, 95%CI:0.278～0.696,P<0.001)的独立影响因素。PFS1>11个月的患者较PFS1≤11个月的患者序贯接受奥希替尼治疗能获得更长的PFS及OS。

表3 多因素分析序贯接受奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者预后的影响因素

2.4 不良反应62例患者在服用奥希替尼时发生了1～3级不良反应,常见不良反应为白细胞减少15例(10.9%),AST/ALT 升高 15 例(10.9%),血小板减少14 例(10.1%),肺炎7例(5.1%),贫血5例(3.6%),其余少见的不良反应为皮疹(3例)、腹泻(3例)、肾功能不全(2例);发生三级不良反应的主要是白细胞减少2例(1.4%),血小板减少1例(0.7%),无 1 例发生Ⅳ级以上不良反应,总体不良反应可耐受,见表4。

表4 序贯接受奥希替尼治疗相关不良反应汇总[n(%)]

3 讨论

2020年5月,奥希替尼在我国已经作为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案的IA类推荐[8]。但FLAURA研究表明,奥希替尼作为一线治疗的总生存期在亚洲人群并未显著优于一代EGFR-TKIs[9],且奥希替尼带来的经济负担更重,耐药后的机制更复杂,治疗更棘手。因此,到目前为止,仍有部分患者一线选择一、二代EGFR-TKIs。这部分患者在获得EGFR 20号外显子T790M耐药突变后序贯接受奥希替尼治疗的疗效仍存在争议。基于这个问题,本课题组开展了这项回顾性真实世界研究,结果表明T790M突变患者二线接受奥希替尼治疗的PFS为24个月,与Huang et al[10]的研究相似(PFS=27.5个月),长于FLAURA中国研究中一线使用奥希替尼患者的PFS(17.8个月)[7]。一项真实世界研究[11]表明,EGFR 突变晚期NSCLC患者序贯接受奥希替尼治疗与一线接受奥希替尼的PFS相似(18.6个月vs17.6个月)。这些结果表明相对于一线使用奥希替尼的患者,获得性T790M突变患者序贯接受奥希替尼治疗仍然能获得较长的PFS,即患者可以相对高质量的长期生存。在本研究中,T790M突变患者序贯接受奥希替尼治疗取得了较长的OS(32个月),这与奥希替尼作为一线治疗在中国人群的中位OS相似(33.1个月)[7]。

本研究显示,一线接受EGFR-TKIs治疗的PFS1是患者序贯接受奥希替尼治疗的PFS及OS的独立影响因素(P<0.001)。PFS1较长的患者序贯接受奥希替尼治疗能获得较好的PFS及OS(PFS:18个月vs29个月,P<0.001;OS: 27个月vs42个月,P<0.001),与Hsu et al[12]的研究结果一致。值得注意的是,本研究显示,19外显子缺失突变患者的PFS及OS长于21外显子L858R突变患者(PFS:24个月vs20个月,P=0.086;OS: 36个月vs30个月,P=0.074),但差异无统计学意义。另外,年龄小于65岁的患者PFS较好(27个月vs20个月),但差异无统计学意义(P=0.057)。

本研究中,序贯接受奥希替尼治疗T790M阳性患者最常见的不良反应有白细胞减少、血小板减少和ALT/AST的升高等,多为Ⅰ～Ⅱ级,且患者均可耐受;有3例发生Ⅲ级不良反应,无1例与治疗相关的死亡,说明序贯接受奥希替尼具有较高的安全性。

综上所述,一线EGFR-TKIs治疗的PFS1是患者序贯接受奥希替尼治疗的PFS及OS的独立影响因素。对于获得性EGFR20外显子T790M阳性突变的患者,序贯接受奥希替尼治疗的临床疗效并不逊色于一线使用奥希替尼的患者,且经济负担大大减低,因此在现阶段,仍是一个可选择的治疗计划。与其他真实世界的研究相比,本研究纳入了更多的患者[11,13],但有以下不足:在本研究中,研究对象为二线使用奥希替尼治疗的EGFR 20外显子T790M阳性突变患者,因此没有对T790M阴性患者的预后进行分析;在研究进行的同时,本中心收集了一线使用奥希替尼患者数据,但数据成熟度不够,因此未做分析;最后,本研究是一项回顾性、单中心报告,可能存在选择偏倚,因此仍需要更大样本量的多中心前瞻性研究来进一步验证。