利伐沙班片致粒细胞缺乏一例
2023-06-28李志婷李婷
李志婷 李婷
关键词 粒细胞缺乏；利伐沙班片
中图分类号：R54 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）06-0035-03
引用本文 李志婷， 李婷. 利伐沙班片致粒细胞缺乏一例[J]. 上海医药， 2023， 43（6）： 35-37.
Agranulocytosis induced by rivalsaban tablets： a case report
LI Zhiting， LI Ting
（Department of Pharmacy， Shidong Hospital of Shanghai Yangpu District， Shanghai 200438， China）
KEY WORDS agranulocytosis； rivaroxaban tablets
1 病例介绍
患者男，51岁，因“突发胸闷心悸3 d”于2021年2月20日入院，患者3 d前无明显诱因自觉胸闷心悸，伴后背不适，无恶心、呕吐，无头晕、黑朦，无大汗，无压榨感，症状时轻时明显，伴上腹胀，入院2 d前查心电图示心房颤动（房颤），心室率90 bpm，予以口服利伐沙班片（15 mg，1次/d 共2 d），入院复查心电图，房颤程度较前明显。追问病史，患者近6个月来反复出现阵发性心悸，临床诊断为阵发性房颤，能自行转复。目前服用药物：阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片和利伐沙班片。
既往史：患者3年前因心絞痛行经皮冠状动脉介入（PCI）植入术，术后使用双抗（替格瑞洛片+阿司匹林肠溶片），治疗1年余，目前长期使用阿司匹林肠溶片及阿托伐他汀片治疗；有糖尿病病史2年，血糖控制可；患者有呼吸睡眠暂停综合征，未进一步处理；有长期吸烟史20年，半包/d，否认酗酒嗜好。
体格检查：体温36.5℃，脉搏98次/min，呼吸18次/min，血压130/70 mmHg。神志清，气尚平，精神正常，发育正常，营养中等，步入病房，自主体位，查体合作，对答切题。颈静脉无充盈，听诊两肺呼吸音粗，两肺未闻及明显干湿啰音。心前区无隆起，无震颤，心浊向左略扩大，心率105 bpm，律绝对不齐，心音不低，各瓣膜区未及明显病理性杂音。双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动对称。
入院当天患者国际标准化比值（INR）为1.13，肌钙蛋白T定量6.3 ng/L，肌酐清除率121.78 mL/min，肝功能正常，血常规检查报危急值：白细胞计数0.84×109/ L，中性粒细胞绝对值0.15×109/L，中性粒细胞分类值18.4%，淋巴细胞绝对值0.65×109/L，淋巴细胞分类值76.9%，血液科即刻会诊，诊断粒细胞缺乏，考虑药物（利伐沙班片）相关。心内科即刻抢救：即刻皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞75 mg/0.3 mL，静脉推注盐酸胺碘酮注射液复律（150 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，>15 min）；即刻缓慢静脉滴注盐酸胺碘酮注射液（150 mg+5%葡萄糖注射液）；口服利可君片升白细胞（2片，每天3次）、盐酸胺碘酮片（0.2 g，每天3次）；停用利伐沙班片。嘱患者保持口腔清洁，每天随访血常规。
入院第二天患者体温平稳，复查血常规示白细胞计数19.54×109/L，中性粒细胞绝对值17.95×109/L，中性粒细胞分类值91.9%，淋巴细胞绝对值：0.94×109/L，淋巴细胞分类值4.8%。用药后白细胞明显提升，考虑利伐沙班相关白细胞减少，停用心电监护，停用利伐沙班片，改依诺肝素钠皮下注射抗凝（60 mg，每12 h），继续服用阿司匹林肠溶片抗栓（100 mg，每天1次）。
入院第三天，复查血常规白细胞计数9.82×109/ L，中性粒细胞绝对值8.02×109/L，中性粒细胞分类值81.6%，淋巴细胞分类值11.8%，其余正常。粪常规正常。
入院第四天，白细胞计数6.64×109/L，中性粒细胞绝对值5.31×109/L，中性粒细胞分类值80.1%，淋巴细胞绝对值0.89×109/L，淋巴细胞分类值13.4%，单核细胞绝对值0.37×109/L。炎症因子正常，予以停用利可君。患者房颤持续时间较短，CHADS2-VASc评分1分，停用肝素钠。
入院第六天，复查血常规均正常。患者一般情况可。体格检查：神清，气平。听诊两肺呼吸音清，未及干湿啰音。心率61 bpm，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。双下肢无水肿。患者病情稳定，予以出院，出院后继续服用盐酸胺碘酮（0.2 g，每天2次）、阿司匹林肠溶片（100 mg，每天1次），加用降糖药西格列汀片（200 mg，每天1次，口服）。
2021年3月2日患者门诊复诊，复查血常规均正常，维持原有药物治疗。
2 讨论
患者入院前2周在本院门诊查血常规正常，入院2 d前因阵发性房颤开始服用利伐沙班片，入院后血常规报危急值：白细胞计数0.84×109/L，中性粒细胞绝对值0.15×109/L，中性粒细胞分类值18.4%，入院前长期服用阿托伐他汀、阿司匹林片，仅加用利伐沙班片，血液科会诊考虑为该药导致的粒细胞缺乏，排除其他药物原因。药物不良反应（ADR）发生与用药时间关联见图1，根据国家不良反应监测系统的ADR关联性评价分级标准（6级），评价为可能，见表1。
中性粒细胞缺乏指患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L或预计48 h后ANC<0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC<0.1×109/L[1]。大于70%的急性粒细胞缺乏归因为药物因素[2]。几乎所有药物都可引起中性粒细胞缺乏，但整体发生率很低，除化疗药物以外，则以抗菌药物、抗甲状腺药物、抗精神病药物居多[3]。利伐沙班常见不良反应为出血，国内尚少有利伐沙班引起粒细胞缺乏的个案报道，说明书（商品名：拜瑞妥）中在上市后药品的不良反应中有收录，但未写明发生率。根据杜晓明等[4]的研究分析，利伐沙班引起粒细胞减少的发生率罕见（6/40 589），其机制尚未明确。
本例患者经血液内科会诊为利伐沙班引起的粒细胞缺乏症，立即紧急抢救，停用利伐沙班，予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞，予以胺碘酮药物复律等治疗，经干预后第二天粒细胞明显回升，出院前血常规指标全部正常。白细胞及中性粒细胞减少使机体免疫及防御能力下降，患者主要表现为发热、疲倦、头晕等症状。本例患者尚无此表现，可能与早期发现、及时纠正有关，与既往报道相符[5]。
本个案提示临床使用利伐沙班等抗凝药治疗时，尤其对于接受长疗程治疗的患者，需定期检查白细胞及粒细胞计数，如发生可疑利伐沙班引起的粒细胞缺乏时，应立即停药，密切关注相关症状，给予积极对症处理，防止继发感染。
潜在风险指有依据怀疑与关注药品有关，但这种相关性尚未得到证实的风险[6]。故对于医疗机构人员，要提高风险识别能力，强化对疑似不良反应信息的报告意识，为药品上市许可持有人（MAH）对药物不良反应进行风险识别与评估提供信号，完善药品安全性信息。
参考文献
[1] 中华医学会血液学分会， 中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）[J]. 中华血液学杂志， 2016， 37（5）： 353-359.
[2] Navarro-Martínez R， Chover-Sierra E， Cauli O. Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis in a tertiary hospital[J]. Hum Exp Toxicol， 2016， 35（3）： 244-250.
[3] 張觅， 程红， 刘巍， 等. 非化疗药物引起的粒细胞缺乏及其干预[J]. 药物流行病学杂志， 2015， 24（4）： 246-249.
[4] 杜晓明， 朱美婷， 肇丽梅. 利伐沙班药物不良反应的文献计量分析[J]. 中国临床药理学杂志， 2018， 34（19）： 2348-2351.
[5] 钟晗， 郑毅隽， 陈璋璋. 头孢哌酮/舒巴坦致粒细胞缺乏1例[J]. 医药导报， 2017， 36（10）： 1204-1205.
[6] 国家药品监督管理局. 药物警戒质量管理规范[EB/OL].（2021-05-13）[2022-10-16]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ fgwj/xzhgfxwj/20210513151827179.html.
