郭加专 任玥 郭青 蒋胜华

达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂常用于治疗慢性骨髓性白血病、费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病、非小细胞肺癌、胃肠间质瘤。治疗时常出现体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻等不良反应[1]。达沙替尼所致呼吸系统不良反应以胸腔积液为主,且常为单侧[2],同时出现多种呼吸系统不良反应的病例报告较少。本研究对济宁医学院附属医院收治的3例因服用达沙替尼而出现多种呼吸系统不良反应的病例进行总结,结合既往文献分析其临床特征、发病机制、治疗及预后,以期提高对达沙替尼导致的呼吸系统不良反应的认识。

病例资料

例1:患者男性,38岁,因“憋喘1周”于2019年9月24日入院。患者2017年3月22日诊断为:急性淋巴细胞白血病(Ph+),期间多次给予VDLP、HyperCVAD、CAM、MA等方案化疗,治疗期间于2017年4月21日开始口服达沙替尼每次100mg、每日2次治疗,服药21月后于2019年1月16日胸部CT示:右侧新发胸腔积液及双肺弥漫性炎症改变。调整达沙替尼剂量改为每次50mg,每日2次,治疗控制后出院。2019年9月出现憋喘,体力活动后明显加重入院。查体:双肺呼吸音低,未闻及干湿啰音,腹软,无压痛,肝脾肋下未及,双下肢无浮肿。血常规:白细胞8.1×109/L,红细胞4.42×1012/L,血红蛋白135g/L,血小板222×109/L;C-反应蛋白8.19mg/L;空腹血糖:6.4mg/L;心肌酶谱无异常;肝、肾功能、电解质无异常;BNP:7pg/mL;心脏超声:左室舒张功能减低。胸部CT(图1～2):双侧胸腔积液并双肺膨胀不全。后行胸腔闭式引流,同时给予利尿、停用达沙替尼等治疗后胸腔积液吸收。患者2021年1月再次减量口服达沙替尼(50mg 隔日一次 )治疗,3月3日复查胸部CT示少量积液双侧胸腔积液胸腔闭式引流术后改变,提示胸腔积液复发,后停用达沙替尼。

例2:患者女性,56岁,因“活动后憋喘20余天”2022年3月27日入院。2015年7月6日患者行胃间质瘤切除术,术后病理为胃肠道间质瘤(危险度分级:高度),术后给予伊马替尼治疗。2021年8月26日因胃肠道间质瘤肝转移行腹腔镜下肝V段部分切除术+VI段切除术,术后根据基因分析开始口服达沙替尼片每次100mg,每日1次。2022年3月患者出现活动后憋喘,伴腹胀,体格检查:右肺呼吸音低,左肺呼吸音粗,未闻及明显干湿啰音。辅助检查:血常规:白细胞6.64×109/L,红细胞4.43×1012/L,血红蛋白126g/L,血小板197×109/L;BNP:64pg/mL,肝功能、肾功能、心肌酶、血糖、凝血常规、C-反应蛋白无异常;胸腔积液超声示双侧胸腔积液。给予呋塞米、螺内酯利尿治疗以及胸腔闭式引流治疗,并停用达沙替尼,经治疗患者胸腔积液量较前明显较少,憋喘症状缓解后出院,行胸部CT(图3～4)示胸腔闭式引流术后改变,双侧胸腔积液,双肺胸膜局限性增厚表现。心脏超声:左室舒张功能减低。2022年5月再次自服达沙替尼治疗,5月9日复查胸腔积液超声示双侧胸腔积液增多,提示胸腔积液复发,后停用达沙替尼。

例3:患者女性,32岁,因咳嗽4月余,发热2周于2021年6月13日第一次入院治疗,2017年9月28日诊断为:慢性粒细胞白血病(慢性期),多次给予行白细胞、血小板单采术治疗,后口服伊马替尼等综合治疗。2019年2月21日根据骨髓穿刺检查结果改伊马替尼为达沙替尼,后规律服用达沙替尼每次100mg,每日2次口服。体格检查:双侧语音震颤正常,叩诊两侧清音,双肺呼吸音粗,双肺可闻及爆裂音,无胸膜摩擦音。辅助检查:血常规:白细胞3.97×109/L,红细胞3.94×1012/L,血红蛋白88g/L,血小板262×109/L,C-反应蛋白2.33mg/L;肝功能示白蛋白:35.3g/L;肾功能、电解质无明显异常;肺炎支原体检查、免疫球蛋白E、抗嗜肺军团菌抗体IgM未见异常;痰涂片检查:未找到抗酸杆菌、真菌;心脏彩超示:三尖瓣少量反流、肺动脉高压。胸部CT(图5～6)示双肺多发斑片状高密度影,局部呈磨玻璃改变,边界模糊。电子支气管镜检查:肺泡灌洗液涂片未见细菌、真菌、抗酸杆菌;培养为正常菌群;经支气管肺活检术(TBLB)提示慢性炎细胞浸润,肺泡上皮轻度增生,肺泡间隔增宽,间质纤维增生,高通量测序技术(NGS):未见致病菌。结合病史诊断为:肺间质病变(药物相关性)、肺动脉高压(中度)。给予甲泼尼龙片40mg 每日口服,逐渐减量,停用达沙替尼。2021年12月26日复查胸部CT(图7)病变明显吸收。2022年继续规律自服达沙替尼每次50mg、每日2次治疗。2022年6月26日因咳嗽、憋喘加重再次入院,辅助检查:BNP 1600 pg/mL;肌酸激酶同工酶14.70 ng/mL,肌红蛋白936.60 ng/mL,高敏肌钙蛋白I 0.1202 ng/mL;胸部CT(图8～9)示双侧胸腔积液,双肺部分小叶间隔略增厚,多发浆膜腔积液。心脏彩超检查:左室壁运动不协调,三尖瓣大量反流,重度肺动脉高压。给予无创辅助通气、胸腔闭式引流术、纠正心衰等治疗。最终患者抢救无效死亡。

图1～2 例1患者2019年9月5日胸部CT显示双侧胸腔积液并双肺膨胀不全 图3～4 例2患者2022年4月15日胸部CT显示胸腔闭式引流术后改变,双侧胸腔积液,双肺胸膜局限性增厚表现 图5～6 例3患者2021年6月13日胸部CT显示双肺多发斑片状高密度影,局部呈磨玻璃改变,边界模糊 图7 例3患者2021年12月26日胸部CT提示双肺多发高密度影,炎症病变可能,较前吸收、好转 图8～9 例3患者2022年6月26日胸部CT显示双侧胸腔积液,双肺部分小叶间隔略增厚,多发浆膜腔积液

讨 论

达沙替尼导致的多种呼吸系统不良反应,以胸腔积液最为常见,一定程度上影响了患者的治疗进程和疗效。本研究报道了3例服用达沙替尼所导致的多种不良反应,表现为胸膜、肺内受累,且其中1例继发肺动脉高压。结合文献,分析其可能的发病机制,以期提高临床对达沙替尼用药的认识,减少呼吸系统不良反应的发生。文献报道,患者起病常见的症状为胸闷、咳嗽或活动后气促等,部分患者可无症状[3]。本研究中,3例患者均有胸腔积液引起的呼吸困难症状,其中1例患者曾出现社区获得性肺炎症状如咳嗽、发热等。

在服用达沙替尼的患者中,长时间服用达沙替尼出现的胸腔积液概率约为15%～60%,胸腔积液通常为渗出性、可逆性[4-5]。达沙替尼导致的胸腔积液可能包括以下机制:1.抑制血小板衍生生长因子受体(PDGF-R),血小板衍生生长因子具有缩血管特性,还可以诱导受损的上皮细胞与内皮细胞分裂增殖。达沙替尼可能抑制血小板衍生生长因子受体,使血管收缩能力下降,导致血管通透能力增高,诱使形成体液潴留[6]。2.达沙替尼导致的胸腔积液也可能与免疫系统有关,研究表明达沙替尼患者的胸腔积液和淋巴细胞增多之间有显著的相关性,达沙替可以通过抑制Src家族激酶,参与调节免疫反应,引起自身免疫系统紊乱,从而导致胸腔积液的发生[7-9]。3.达沙替尼可以促进嗜碱性粒细胞释放组胺改变血管的通透性,并且小剂量的达沙替尼的使用不能消除胸腔积液的风险。本研究中的3位患者服用达沙替尼导致的胸腔积液均为渗出液,停药后缓解,与既往研究一致[4-5]。本文例2、例3患者胸水脱落细胞学检查发现淋巴细胞增多,可能与达沙替尼诱导的免疫反应有关。

近年来,随着新型抗肿瘤药物研发的快速发展,临床医生面临着药物诱导肺损伤识别的新挑战。达沙替尼这类靶向药物,导致的药物性肺损伤,胸部CT检查常可出现多种表现,如机化性肺炎、纤维化、弥漫性磨玻璃影、线性小叶间隔、结节样表现、小叶中心GGN,六种类型也可相互重叠或转化(取决于损伤的严重程度和时间演变)[10]。文献报告中的达沙替尼导致的肺损伤较少[11],其导致肺损伤的机制目前仍不明确。本研究3例患者中胸部CT出现肺内小叶间隔增厚,结合心脏超声、BNP排除心功能不全,考虑与药物相关,其中第3例患者肺组织活检病理支持机化性肺炎表现,经过停用达沙替尼和激素治疗,半年后复查胸部CT提示炎症病变较前吸收、好转,说明达沙替尼导致的肺损伤存在可逆性。

此外,达沙替尼临床上也可能会导致肺动脉高压,研究报告显示,达沙替尼导致的肺动脉高压的机制为:达沙替尼可能抑制Src-TKI,而Src在控制血管收缩和平滑肌的增生方面有明显的作用,达沙替尼可能扰乱肺动脉内皮和平滑肌的增殖与抗增殖的平衡[12]。一般达沙替尼所导致的肺动脉高压是可逆性的,但是临床上的部分病例表明达沙替尼可以导致肺血管的收缩和一定程度上的重塑,所以目前临床上一旦服用达沙替尼出现严重的肺动脉高压,终身停止使用达沙替尼[13]。达沙替尼导致的肺动脉高压,可能进一步导致右心衰竭,右心衰竭也可以导致胸腔积液的产生,本文例3患者2022年6月26日心脏彩超显示右心扩大、三尖瓣大量反流,患者存在严重的心衰,所以例3患者的胸腔积液可能由达沙替尼和心衰共同导致。

达沙替尼导致的胸腔积液,采取对达沙替尼减量、停药和胸腔闭式引流术进行治疗,治疗效果明显,基本不影响患者的预后[14],在一定程度上均是可逆的,其预后较好[1]。这在3例患者治疗过程中得到验证,但本研究中患者停药后再重启使用达沙替尼治疗,仍会造成呼吸系统不良反应反复,甚至急性进展,危及生命,这在既往研究中未有报道。

综上,达沙替尼可引起具有可逆性的多种呼吸不良反应。当患者重启使用达沙替尼治疗后,仍会造成呼吸系统不良反应反复,值得临床重视。