杨成敏 祝秋玉 陆莹 刘国军 商敬伟 简崇东

【关键词】 EB病毒；中枢神经系统感染；脑出血

中图分类号：R512.39   文献标志码：B   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.019

EB病毒（Epstein-Barr virus）广泛分布于自然界中，人类为唯一宿主，已在全球导致95%的人群感染［1］。病毒性脑炎主要依靠病史、脑脊液检查及微生物培养、颅脑影像来诊断，在脑脊液改变不典型时常不能及时鉴别，甚至被误诊为结核感染。随着宏基因组学二代测序技术的发展， EB病毒脑炎能被及时确诊，目前成人出血性EB病毒脑炎鲜有报道，现总结1例误诊为结核感染的出血性EB病毒脑炎。

1 病例介绍

1.1 病史资料

患者50岁女性，于2022年1月下旬无诱因出现头晕、头痛，未诊治；2月11日出现持续头痛，伴有发热、恶心、呕吐、腹胀症状，呕吐少量胃内容物数次；2月13日至当地卫生院就诊，诊治不详，症状未好转；2月14日至当地县人民医院治疗，CT提示头颅未见异常、右上腹可见部分肠管内少量液平影。2月15日早7时许出现神志不清，复查头颅CT未见异常，头颅MRI显示脑白质、胼胝体病变；腰穿压力为155 mmH2O，脑脊液：葡萄糖0.5 mmol/L、总蛋白1.77 g/L、氯化物114.10 mmol/L、腺苷脱氨酶（ADA）13.20 U/L、潘氏试验（++）、白细胞计数253×106/L、淋巴细胞88.5%，涂片未找到新型隐球菌。诊断为“结核性脑膜炎、肠梗阻”，建议转我院治疗。我院以“结核性脑膜炎？”收入院，神经系统查体：昏迷状态，GCS评分3分，双侧瞳孔直径约2.0 mm，对光反射迟钝，肌张力：双上肢增高，双下肢减低，肌力检查无法配合，肢体坠落试验阳性，疼痛刺激无反应，双下肢腱反射（-），双上肢腱反射（++），右側巴氏征（+），脑膜刺激征：颈抵抗（3F），Kernig征（-），Brudzinski征（-）。外院头颅MRI影像见图1。

1.2 入院后诊疗经过

急查CT提示头颅未见异常；肺部散在小斑片炎症病灶；腹部仅提示存在左肾多发囊肿。入院后予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗。患者2月16日凌晨2点许SpO2下降至70%，转入神经重症ICU予气管插管呼吸机辅助呼吸，于口咽内吸出少许咖啡样物，胃肠减压引出少量咖啡样物，潜血试验阳性。2月16日腰穿测压力为190 mmH2O，引出淡黄色脑脊液（图2A），脑脊液：潘氏试验阳性、有核细胞数169×106/L、淋巴细胞比例 84.60 %、ADA 13.9 U/L、葡萄糖2.26 mmol/L、氯化物108 mmol/L、蛋白定量 2.13 g/L。血结核酶标 0.07 阴性。诊断：①脑膜脑炎：结核性？病毒性？脱髓鞘病变？②呼吸衰竭；③消化道出血。治疗上因不能排除颅内病毒感染可能；加用抗病毒药物，有消化道出血，暂未予激素治疗。2月17日腰穿测压力为320 mmH2O，引出淡黄色脑脊液（图2A），标本行病原微生物宏基因二代测序检查；脑脊液：潘氏试验阳性、有核细胞数185×106/L、淋巴细胞比例 90.30%、ADA 26.6 U/L、葡萄糖2.35 mmol/L、氯化物119 mmol/L、蛋白定量 2.37 g/L。血液结核杆菌γ-干扰素释放试验为阴性。2月17日脑电图多为慢波。患者于2月18日凌晨4时许出现瞳孔散大，急查头颅CT提示严重脑水肿、两侧基底节区脑出血（图2B-D），第四脑室消失，广泛脑水肿，侧脑室变小，基底节区、放射冠区深部白质脑出血（图2C）；行两侧侧脑室穿刺引流（图2E），加强脱水、头部亚低温等治疗，病情未见好转，家属于2月19日放弃治疗出院，出院诊断为①脑膜脑炎：结核性？病毒性？脱髓鞘病变？②多发颅内出血；③脑水肿、脑疝；④呼吸衰竭；⑤消化道出血。2月20日宏基因测序结果检出EB病毒，序列数6，覆盖度6%，提示患者应为出血性EB病毒脑膜脑炎。因此，修正诊断为：出血性EB病毒脑膜脑炎。

2 讨  论

成人感染EB病毒后可表现出发热、乏力、纳差、恶心、呕吐、咽痛、咳嗽、腹胀、腹泻、黄疸、肝脾肿大、皮疹、血小板减少等多系统的病变。该例患者发病初期出现发热、呕吐、腹胀等症状，但未及时诊治，病情迅速恶化，到我院时已昏迷，脑脊液细胞数及蛋白升高，糖和氯化物降低，有别于典型的病毒感染，而且ADA值升高，影像检查可见部分侧脑室扩张，所以诊断首先考虑结核感染可能性大并予抗结核治疗。复习文献发现通过EB病毒DNA阳性诊断的45例病例中，脑脊液细胞数（101～200）×106/L的有12例、（201～500）×106/L的有3例、（501～1120）×106/L的有3例，蛋白定量最高3.60 g/L，葡萄糖定量最低1.11 mmol/L，氯化物最低93.1 mmol/L，ADA最高值52 U/L［2］；1例经宏基因检测确诊的病例，脑脊液呈淡黄色，细胞数900 ×106/L，葡萄糖1.9 mmol/L，氯110.0 mmol/L，ADA 7 U/L［3］。总结发现颅内感染患者仅凭非典型的脑脊液检查难以及时确诊EB病毒感染。

EB病毒感染的实验室检查，曾经主要为EB病毒抗体谱检查、EBV-DNA检查、EBV编码的 RNA 转录产物的原位杂交实验［4］，但需要根据疾病种类及感染的不同阶段选择合适的检查方式。病原微生物培养法是诊断的金标准，但EB病毒培养难以得到阳性结果。病原微生物宏基因组检测二代测序作为基因测序技术，在检测方面已得到广泛的认可，并于2021年形成国内最新的临床应用共识［5］，所以该例患者诊断EB病毒脑炎的证据是充分的。确诊后，与病例报道资料对照发现，病程也是在发病10余天后出现神经系统症状。因此，中枢神经系统感染仅凭脑脊液常规、生化作为诊断依据将会出现一定程度的误诊，只有通过不断地完成更多病例总结、及时修正诊断标准以减少误诊，更重要的是要开展更多的早期检测手段，目前进行微生物宏基因检测已变得更加方便可行，这为尽早确诊提供了技术支持。

该病例磁共振也显示大脑、脑干深部白质病变，脑脊液蛋白明显升高或许提示EB病毒感染后已导致颅内脱髓鞘病变［6］。研究发现，EB病毒是多发性硬化（MS）最强的传染性风险因素，基本上所有MS患者EB病毒血清均为阳性［7］，在今后的工作中进一步总结脱髓鞘病变在EB病毒脑炎中的影像表现便于协助疾病的早期诊断。另外，该例患者在疾病后期出现脑室出血及脑组织明显肿胀，复习文献发现1例人类疱疹病毒3型脑炎患者，在病程第15天复查头颅CT提示右侧额叶及两侧侧脑室出血［8］。关于脑出血的机制，不排除存在脑静脉血栓形成导致脑水肿、出血可能。因为，研究发现病毒感染后通过增加促凝因子、减少抗凝因子、改变免疫状态三个方面引发静脉血栓［9］。文献也报道1例EB病毒脑炎急性发病的患者，病程第12天B超查及上下肢静脉血栓形成［10］。脑出血或者存在另外的机制，这需要更进一步的研究，也需要在今后临床工作中加以预防及尽早完善相关检查，减少疾病恶化可能。

参 考 文 献

［1］  ANDREI G，TROMPET E，SNOECK R.Novel Therapeutics for Epstein-Barr Virus［J］.Molecules，2019，24（5）：997.

［2］  杨国华，常建梅，原江平. EB病毒性脑炎45例脑脊液结果分析［J］.中国药物与临床，2017，17（7）：1083-1085.

［3］  黄婷，孙家佳，王谦. 成人EB病毒脑膜脑炎1例［J］.中国感染与化疗杂志，2021，21（4）：467-469.

［4］  贾雁琳，郝彦琴. EB病毒感染机制及临床研究进展［J］.中华临床医师杂志（电子版），2019，13（8）：624-626.

［5］  中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中枢神经系统感染性疾病的脑脊液宏基因组学第二代测序应用专家共识［J］.中华神经科杂志，2021，54（12）：1234-1240.

［6］  MATHEW A G，PARVEXZ Y.Fulminant Epstein Barr virus encephalitis［J］.Indian Pediatr，2013，50（4）：418-419.

［7］  CUI X L，SNAPPER C M.Epstein Barr Virus：Development of Vaccines and Immune Cell Therapy for EBV-Associated Diseases［J］.Front Immunol，2021，12：734471.

［8］  SHANNON-LOWE C，ROWE M.Epstein Barr virus entry; kissing and conjugation［J］.Curr Opin Virol，2014，4：78-84.

［9］  魏婉，蔣敏海.人类疱疹病毒3型脑炎1例［J］.浙江医学，2019，41（20）：2242-2243，2245.

［10］  苏楠，张齐，邓文静，等.宏基因组学二代测序技术诊断的重症EB病毒性脑炎1例［J］.临床神经病学杂志，2021，34（6）：470-471.

（收稿日期：2022-03-10 修回日期：2022-05-24）

（编辑：梁明佩）