李秀琼，吴 智，黄昌秀

（海南省第二人民医院，海南 五指山 572299）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）为具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿［1-2］，可发展为呼吸衰竭、肺源性心脏病，致残率和致死率均较高，严重影响患者的生存质量。COPD 的治疗关键在于降低急性发作概率，保证患者气道通畅［3］。抗菌药物、机械通气是临床常用的治疗方法，但疗效欠佳。研究显示，糖皮质激素联合长效β2受体激动药起效快、抗炎效果好，有利于延缓肺功能恶化［4-5］。福莫特罗为长效β2受体激动剂，见效快，且药效持续时间长。叶祥庆［6］的研究显示，布地奈德联合福莫特罗治疗COPD，可显著减轻患者的炎性反应，改善肺功能。NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体是免疫反应的重要组成部分，其过度活化可导致COPD 产生［7］。本研究中探讨了布地奈德福莫特罗治疗COPD 的临床疗效，以及对患者诱导痰中NLRP3炎性小体水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合COPD 诊断标准［8］；对本研究中治疗药物耐受；稳定期中、重度COPD 患者。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为伦〔2019〕07 号），患者及其家属自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：长期使用β2受体激动剂；合并慢性肺源性、冠状动脉粥样硬化性、肺纤维化心脏病；近1个月有全身使用糖皮质激素史；精神异常；严重心、脑血管等重要脏器功能障碍。

病例选择与分组：选取医院2019年12月至2021年12 月收治的COPD 患者98 例，按随机数字表法分为研究组和对照组，各49 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=49）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=49）

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=49）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=49）

___组__别____研究组对照组t/χ2值_P___________值年龄（X±s，岁）______________________病程（X±s，年）61.13±6.38 60.86±6.42 0.209 0.835____________性别（男/女，例）30/19 26/23 0.671 0.414____________5.3±0.6 5.2±0.7 0.759 0.450______

1.2 方法

两组患者均接受COPD 常规治疗，包括吸氧、平喘、祛痰、抗感染、营养支持、纠正电解质紊乱及酸碱平衡等。两组患者均予噻托溴铵吸入粉雾剂（南昌弘益药业有限公司，国药准字H20130110，规格为每瓶18µg），每天1 次，每次18µg，扩张支气管。研究组患者在此基础上加用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）（商品名信必可都保，AstraZeneca AB，进口药品注册证号H20140458，规格为每吸含布地奈德160µg和富马酸福莫特罗4.5 µg）治疗，每天2 次，每次1 吸。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）肺功能。检测两组患者治疗前后用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼气容积（FEV1），并计算FEV1/FVC，残气量（RV）/肺总量（TLC）。2）动脉血气指标。未吸氧状态下，采集股动脉血2 mL，利用Opticla-Ⅱ型血气分析仪测定两组患者治疗前后的血气指标，包括动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）、二氧化碳分压（PaCO2）。3）痰液中NLRP3炎性小体和炎性因子水平。对所有患者治疗前后进行痰诱导，咳痰后漱口，随即吸入200 µg 沙丁胺醇，以3%高渗盐水雾化吸入，收集痰液；加入与痰液等量的0.1%二硫苏糖醇，充分振荡化开。取约50µL用于细胞计数，剩余痰液离心（转速为3 000 r/ min）15 min，留取上清液待检。采用酶联免疫吸附法检测痰液中NLRP3 炎性小体、白细胞介素1β（IL - 1β）、白细胞介素18（IL - 18）水平。4）不良反应。记录患者治疗过程中的头痛、口干、咽部不适、声音嘶哑等药品不良反应发生情况。

疗效判定：显效为临床症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难等）基本消失，胸部CT 各项指标明显改善，肺部湿罗音完全消失；有效为临床症状有所好转，胸部CT各项指标有所改善，肺部湿罗音较少；无效为症状未改善/加重。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据。符合正态分布且方差齐的计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=49］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=49］

表3 两组患者动脉血气指标比较（±s，n=49）Tab.3 Comparison of arterial blood gas indexes between the two groups（±s，n=49）

表3 两组患者动脉血气指标比较（±s，n=49）Tab.3 Comparison of arterial blood gas indexes between the two groups（±s，n=49）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。表4和表5同。1 mmHg=0.133 kPa。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.1 mmHg = 0.133 kPa.

组别________SpO2（%）__________治疗前73.25±7.66 73.39±7.64 0.091__________0.928治疗后43.06±4.63a 45.34±4.79a 2.396 0.019治疗后97.05±10.06a 91.19±9.64a 2.944 0.004 PaCO2（mmHg）治疗前48.54±5.03 48.10±5.08 0.431 0.668研究组对照组t值P值_________________________________________________________________________________________________PaO2（mmHg）______治疗前61.37±6.35 61.19±6.37 0.140 0.889_______治疗后67.46±6.97a 64.28±6.66a 2.309 0.023____

表4 两组患者肺功能指标比较（±s，n=49）Tab.4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（±s，n=49）

表4 两组患者肺功能指标比较（±s，n=49）Tab.4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（±s，n=49）

组别研究组对照组t值P值________________FEV1（L）___________治疗前1.08±0.13 1.09±0.14 1.466 0.146________治疗后2.48±0.30a 1.84±0.20a 12.425 0.000_______FVC（L）________________治疗前2.16±0.24 2.14±0.23 0.421 0.675________治疗后2.96±0.32a 2.47±0.27a 8.192 0.000________FEV1/FVC（%）_______________治疗前50.00±5.05 50.93±5.34 0.886 0.378_________治疗后83.78±8.43a 74.49±7.62a 5.836 0.000_________RV/TLC（%）_______治疗前41.78±4.39 42.02±4.38 0.271 0.787_________治疗后34.39±3.64a 39.42±4.26a 6.284 0.000____

表5 两组患者痰液中NLRP3炎性小体和炎性因子水平比较（±s，pg/mL，n=49）Tab.5 Comparison of NLRP3 inflammasome and inflammatory factor levels in the sputum between the two groups（±s，pg/mL，n=49）

表5 两组患者痰液中NLRP3炎性小体和炎性因子水平比较（±s，pg/mL，n=49）Tab.5 Comparison of NLRP3 inflammasome and inflammatory factor levels in the sputum between the two groups（±s，pg/mL，n=49）

组别______NLR______________________P3炎性小体__________治疗前93.25±9.66 93.39±9.64 0.072__________0.943治疗后6.86±0.80a 7.94±0.92a 6.201 0.000治疗后76.05±8.03a 81.19±8.37a 3.102 0.003 IL-1β________________治疗前10.24±1.33 10.10±1.28 0.531 0.597研究组对照组t值P值_________________________________________________________________________________________________IL-18________治疗前13.27±1.58 13.19±1.47 0.259 0.796_______治疗后5.69±0.60a 7.02±0.74a 9.772 0.000____

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=49］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=49］

3 讨论

COPD 为呼气障碍性疾病，主要表现为气道阻力增大，进行性呼气性呼吸受阻，易反复发作，最终可发展成呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征。临床治疗关键在于减轻呼吸道高反应性，降低急性发作率，改善呼吸道通气功能［9-10］。病情较严重者常采取糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗，糖皮质激素可迅速缓解临床症状，长效β2受体激动剂可显著舒张支气管，同时抑制气道平滑肌细胞增殖，两药联用可显著改善COPD 患者的肺功能［11-12］。布地奈德可提高细胞膜的稳定性，抑制细胞免疫，控制炎性因子释放；福莫特罗可扩张支气管平滑肌，扩张作用强且作用时间持久，还可抑制肥大细胞引起的过敏反应［13-14］。本研究结果显示，研究组治疗COPD 的临床总有效率显著高于对照组（P＜0.05），这与张子洲等［15］的研究结果一致，表明布地奈德福莫特罗治疗COPD的临床疗效显著。

布地奈德直接进入气道，结合细胞内糖皮质激素受体形成类固醇复合物，抑制细胞因子形成，干扰炎性因子的合成与释放，从而改善气道水肿及肺毛细血管渗漏，还可增强福莫特罗的敏感性。福莫特罗对中性粒细胞的活化产生抑制作用，具有中度的亲水性、亲脂性，药效持续时间长［16-17］。两药联用可发挥协同作用，改善患者的肺功能、动脉血气指标［18］。本研究结果显示，两组患者治疗后的FEV1，FVC，FEV1/ FVC，SpO2，PaO2均较治疗前显著升高，RV/TLC 和PaCO2均显著降低，且研究组均显著优于对照组，这与王运［19］的研究结果一致，表明布地奈德福莫特罗可有效改善COPD 患者的肺功能与动脉血气指标。

NLRP3 炎性小体可识别病原体所致固有免疫应答，同时参与一些无菌性炎性反应。NLRP3 炎性小体的产生可使无活性的前体胱天蛋白酶-1（Caspase-1）产生活化型的Caspase - 1，从而促进活化型的IL - 1β和IL- 18 产生［20-21］。本研究结果显示，两组患者治疗后的NLRP3 炎性小体、IL - 1β、IL - 18 水平均显著低于治疗前，且研究组均显著低于对照组，表明布地奈德福莫特罗可降低痰液中NLRP3 炎性小体及其下游产物IL - 1β 与IL - 18 的水平。布地奈德与细胞质、细胞核内受体结合，抑制基因转录，从而抑制细胞因子的合成与释放，促进细胞凋亡；福莫特罗可激动β 受体，与激素互补，阻止平滑肌细胞增生与炎性因子释放。两者相互协调，共同促进，可显著降低NLRP3 炎性小体及炎性因子水平。研究组患者药品不良反应总发生率显著低于对照组（P＜0.05），表明布地奈德福莫特罗安全性良好。

综上所述，布地奈德福莫特罗治疗COPD 疗效较好，可显著改善患者的肺功能及动脉血气指标，降低NLRP3炎性小体及炎性因子水平，且安全性良好。