仇晨峰 李琴 陈春友 毛友兵 陶晓晓 王琳琳 杨志辉

[摘要] 目的 探究阿替普酶联合替米沙坦治疗对脑梗死患者炎症因子、血脂水平、神经功能、血液流变学的影响及疗效观察。方法 选取2021年1月至2021年12月温岭市第一人民医院收治的150例脑梗死患者，采用随机数字表法分为对照组（n=75）和联合组（n=75），对照组给予替米沙坦进行治疗，联合组给予阿替普酶联合替米沙坦进行治疗，检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素-1（endothelin，ET-1）水平和总胆固醇（total chorestrol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）水平。采用美國国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评定患者神经功能，以Barthel指数评定患者日常生活能力。检测两组患者的血浆黏度（plasma viscosity，PV）、低切黏度（low blood viscosity，LBV）、高切黏度（high blood viscosity，HBV）水平和白细胞（white blood cell，WBC）计数水平，对两组治疗后效果进行比较。结果 治疗后，与对照组相比，联合组TNF-α、IL-6、TC、TG、ET-1、NIHSS评分、PV、LBV、HBV、WBC水平均显著降低（P<0.05）；VEGF、Barthel指数水平显著升高（P<0.05）。结论 对脑梗死患者采用阿替普酶联合替米沙坦治疗，能够有效改善患者神经功能及血液流变学水平，减轻患者炎症反应，改善血脂、血管内皮功能、血常规水平，恢复日常生活能力，临床治疗效果显著。

[关键词] 脑梗死；阿替普酶；替米沙坦；神经功能；血液流变学

[中图分类号] R741      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.007

[Abstract] Objective To explore the effects of alteplase thrombolysis combined with telmisartan on neurological function and hemorheology in patients with cerebral infarction. Methods A total of 150 patients who received cerebral infarction treatment in the First Peoples Hospital of Wenling from January 2021 to December 2021 were selected and divided into the control group （n=75） and the combination group （n=75）， according to the random number table method. The control group was treated with telmisartan， and the combined group was treated with alteplase thrombolysis combined with telmisartan. Detected the level of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1） levels. The levels of total cholesterol （TC） and triglycerides （TG） were detected. Neurological function was assessed by National Institute of Health stroke scale （NIHSS） score. The Barthel index assessed patients' ability of daily living， and detected plasma viscosity （PV）， low shear viscosity （LBV）， high shear viscosity （HBV） levels， and the level of white blood cell （WBC） count. The effects of the two groups after treatment were compared. Results After treatment， compared with the control group， the levels of TNF-α， IL-6， TC， TG， ET-1， NIHSS， PV， LBV， HBV， and WBC in the combined group were significantly decreased （P<0.05）; VEGF and Barthel index level were significantly increased （P<0.05）. Conclusion For patients with cerebral infarction， the combined regimen of alteplase thrombolysis and telmisartan can effectively improve the neurological function and blood rheology level of the patients， reduce the inflammatory response of the patients， and improve the blood lipids， vascular endothelial function and blood routine. level， restore the ability of daily living， and the clinical treatment effect is remarkable.

[Key words] Cerebral infarction; Alteplase; Telmisartan; Neurological function; Hemorheology

脑梗死即缺血性脑卒中，是神经内科较为常见的疾病之一，主要是由于大脑出现缺氧、缺血而造成神经功能出现严重损伤，具有发病率高、致死率高的特点，在老年人群中较为常见[1-2]。目前临床治疗是在接收患者后立刻进行脑部CT，待患者确诊后并符合溶栓治疗指征时进行溶栓治疗，而进行溶栓治疗的时间越短（60min以内），治疗效果越好[3]。阿替普酶为常用溶栓制剂，是一种丝氨酸蛋白酶，可通过纤维蛋白对血块进行溶解，半衰期为4～6min，具有较强的溶栓效果，但使用后会出现牙龈出血、腦出血等不良反应[4]。替米沙坦为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，对心脑血管疾病有一定调节作用，并能改善血压升高情况[5]。本研究通过对脑梗死患者进行阿替普酶联合替米沙坦治疗，探究对其神经功能、血液流变学水平的影响，观察其临床疗效。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2021年1月至2021年12月温岭市第一人民医院收治的150例脑梗死患者，采用随机数字表法分为对照组（n=75）和联合组（n=75）。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范（2016年）》[6]标准；②经磁共振-弥散加权成像诊断并确诊；③均为首次发病者；④伴有高血压症状者。排除标准：①存在严重的精神意识障碍以及依从性极低者；②存在较为严重的脑出血、心绞痛等心血管疾病史者；③合并其他神经系统疾病者；④严重肝肾功能不全者；⑤存在严重的感觉性失语者；⑥经计算机体层血管成像或数字减影血管造影明确大血管闭塞所致脑梗死的情况。两组一般资料进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究所有患者及家属均知情并签署知情同意书，经温岭市第一人民医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：KY-2019-1012-01）。

1.2  方法

对照组给予替米沙坦（生产单位：北京福元医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20050996，规格：40mg）进行治疗。饭后口服40mg/次，1次/d。联合组给予阿替普酶联合替米沙坦进行治疗。按照0.9mg/kg、总量<90mg给药，无菌条件下将注射用阿替普酶（生产厂商：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注册证号：国药准字SJ20160054，规格：20mg）以注射用水溶解后，将总剂量的10%作为初始静脉推注剂量，随后静脉输注剩余剂量，微泵推注持续60min，用药时间<60min，替米沙坦服用剂量同对照组。在用药及用药后24h内，对患者进行脑部CT检查。

1.3  观察指标

1.3.1  炎症因子水平  采用酶联免疫吸附法检测两组肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素-1（endothelin，ET-1）水平。两组早晨空腹采集静脉血5ml，以2500转/min的速度离心10min，分离血清，置于32℃低温保存。首先，在包被E12株单克隆抗体的板条内加入多种浓度的PGRP抗原。其次，在每个聚苯乙烯板的反应孔内加0.1ml样本溶液，温度为4℃，时间为12h。丢弃孔内溶液，使用洗涤缓冲洗4次，每次4min，并加入一定程度稀释过后样品0.1ml，置于上述包被的反应孔中，在温度38℃箱中培养60min。再次，洗涤后加稀释酶标抗体0.1ml，在温度38℃下，培养30～60min，进行一次洗涤。在各反应孔内，加临时配制3，3'，5，5'-四甲基联苯胺缓冲液0.2ml，时长为20～35min，各反应孔内加2.5mmol/L硫酸0.06ml。搅拌均匀，36℃显色20min，反应孔中加终止溶液45?l终止反应，350nm波长测量各孔吸光度，使每列板孔内抗原浓度相同及梯度降低并显色，记录TNF-α、IL-6、VEGF、ET-1读数。

1.3.2  血脂水平  使用离心机对所抽取的血清进行离心处理8min（离心半径10cm，3000转/min），使用全自动生化分析仪（日本 Olympus公司，型号：AU400型）检测患者总胆固醇（total chorestrol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）水平。

1.3.3  神经功能、Barthel指数评定  ①神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评定患者神经功能缺损状况[7]，包括意识水平、视野、凝视、共济失调、上肢运动、下肢运动、感觉等共11项条目，总分0～45分，4～9分为轻度，10～15为中度，>15分为重度，分值越低代表患者神经功能越好。②改良Barthel指数[8]：包括吃饭、穿衣、洗澡、用厕、修饰、小便等10项条目，总分0～100分，分值越高代表患者日常生活能力越好。20分以下为完全残疾，行动受到极度限制，生活完全依赖；20～40分为重度残疾，行动受限，在日常生活中需要给予较大的帮扶；40～60分为中度残疾，行动存在受限，在日常生活中需要给予一定的帮扶；60分以下为轻度残疾，行动在一定程度上受到小范围限制，日常生活基本可以自理。

1.3.4  血液流变学、WBC水平  使用ZL9100C全自动血液流变学测试仪检测血浆黏度（plasma viscosity，PV）、低切黏度（low blood viscosity，LBV）、高切黏度（high blood viscosity，HBV）水平；使用血常规检测仪检测白细胞（white blood cell，WBC）计数水平。

1.3.5  療效评定标准  显效：炎症显著降低，血脂水平、血管内皮功能及神经功能得到显著改善，血液流变学水平得到显著恢复；有效：炎症得到一定程度地降低，血脂水平、血管内皮功能及神经功能得到相应改善，血液流变学水平得到有效恢复；无效：患者临床症状未得到相应恢复，甚至出现加重的可能。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100[9]。

1.4  统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理分析，应用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，符合正态分布以均数±标准差（）表示，Levene法进行方差齐性检验，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  炎症因子、血脂水平比较

治疗前，两组TNF-α、IL-6、TC、TG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，与对照组比较，联合组TNF-α、IL-6、TC、TG水平均降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2  血管内皮功能水平比较

治疗前，两组VEGF、ET-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，与对照组比较，联合组VEGF水平升高、ET-1水平降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3  神经功能、日常生活能力评分水平比较

治疗前，两组NIHSS评分、改良Barthel指数水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，与对照组比较，联合组NIHSS评分水平降低、改良Barthel指数水平升高，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4  血液流变学及WBC水平比较

治疗前两组PV、LBV、HBV、WBC水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，与对照组比较，联合组PV、LBV、HBV、WBC水平均降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.5  临床治疗有效情况比较

治疗后，联合组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.607，P=0.003），见表6。

3  讨论

研究显示，老年人群脑梗死的发病率约占所有脑梗死患者的7%，且发病率每年递增，已成为心脑血管疾病中死亡率较高的病症之一[10-11]。阿替普酶是一种纤维蛋白溶解剂，具有较高的特异性，作为临床常用的溶栓药物能够显著溶解血块，越早使用效果越显著[12]。替米沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，具有较高的亲和性，能够有效治疗心脑血管疾病，对血管平滑肌细胞的过多增生进行抑制，并且抑制血压的升高，对于该疾病具有一定的疗效[13]。

TNF-α能够参与机体炎症，并与其他相关炎症因子发生相互作用，导致疾病进一步发展[14]。IL-6为炎症递质，能够诱导急性反应蛋白的生成，造成炎症反应[15]。而TC、TG为评估血脂水平的常用指标，其异常变化能够准确反映患者机体内的血脂功能是否正常[16]。研究表明，脑梗死可造成内皮细胞出现一定程度的损伤，同时还会大量释放炎症因子，加重机体炎症。本研究结果显示，使用该联合方案对患者进行治疗，能够显著降低TNF-α、IL-6、TC、TG水平，阿替普酶联合替米沙坦治疗，可在有效溶解血栓的同时，刺激内皮血管细胞的生成，从而抑制炎症的发生，并且该联合方案还能够显著调节血脂水平，减低血脂水平，进一步改善患者病情。

VEGF是由机体内相关肿瘤细胞分泌而来，能够对促进血管内皮细胞的增生产生促进作用[17]。ET-1以活性多肽的形态存在于体内，能够促平滑肌细胞增长并引起血管收缩[18]。本研究结果显示，对脑梗死患者使用阿替普酶联合替米沙坦方案进行治疗，能够显著使VEGF水平升高、ET-1水平降低，说明该联合方案可促进血管内皮细胞增生，显著改善患者血管内皮损伤程度，恢复患者血管内皮功能。NIHSS评分和Barthel指数属于评定患者神经功能和生活能力是否正常的常用评分量表，能够准确评定患者神经功能和生活能力[19]。本研究结果显示，阿替普酶联合替米沙坦治疗脑梗死，能够显著降低NIHSS评分、提升Barthel指数水平。患者NIHSS评分比治疗前显著降低，说明患者的神经功能恢复正常；Barthel指数对比治疗前显著升高，说明患者的自主生活能力提升，以此促进患者病情逐渐恢复。

血液流变学水平变化可评估机体血液循环状态及流动性，对血液循环状态进行准确提示，反映脑梗死疾病的严重程度，若血液流速缓慢或缓停滞，会造成血液淤积，导致血液循环出现障碍，形成脑部缺氧，导致炎症的发生[20]。脑梗死会造成脑部缺氧，使WBC水平出现急速升高[21]。本研究结果表明，使用联合方案进行治疗后，PV、LBV、HBV、WBC水平均降低。透过本研究结果得出，使用联合方案进行治疗，能够改善患者血液流变学水平以及血常规水平，进而控制患者病情严重程度。其原因可能在于，阿替普酶联合替米沙坦可降低机体内血小板的黏着程度，加速血块溶解，增加血液流速，减轻脑部缺氧情况。

综上所述，使用阿替普酶溶栓联合替米沙坦治疗脑梗死，能够有效改善患者神经功能，减轻机体炎症，改善血脂、血管内皮功能、血液流变学以及血常规水平，恢复患者日常生活能力，缓解患者病情，为临床治疗该疾病提供一定的参考价值。

[参考文献]

[1]TAKEDA H， YAMAGUCHI T， YANO H， et al. Microglial metabolic disturbances and neuroinflammation in cerebral infarction[J]. J Pharmacol Sci， 2021， 145（1）： 130139.

[2]ZHEN C， WANG Y， WANG H， et al. Multiple cerebral infarction linked to underlying cancer： a review of trousseau syndrome-related cerebral infarction[J]. Br J Hosp Med （Lond）， 2021， 82（5）： 17.

[3]TALA-IGHIL T， GREFFE S， TRAD S， et al. Cerebral infarction and tuberculosis： case report and literature review][J]. Rev Med Interne， 2020， 41（10）： 704707.

[4]孟伟建， 卢蕾， 高倩， 等. 时间窗内阿替普酶溶栓治疗急性脑梗死的疗效分析[J]. 中国现代医学杂志， 2021， 31（9）： 5659.

[5]姚路路， 张聪， 晏磊， 等. 高效液相色谱法测定替米沙坦内服溶液中苯扎氯铵的含量[J]. 中国动物保健， 2022， 24（2）： 118120.

[6]国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会. 中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范（2016年）[EB/OL]. https：// www.sqys.com/uploads/soft/160509/1_1705515991.pdf

[7]邓常丽， 郝丽萍， 胡莉莉， 等. 氯吡格雷联合甲钴胺治疗中责任制护理对急性脑梗死患者NIHSS评分的影响[J]. 国际护理学杂志， 2022， 41（4）： 716719.

[8]邹曰坤， 张燕， 费月海， 等. 氢溴酸樟柳碱注射液對急性脑梗死患者NIHSS评分、改良Barthel指数和CTP参数的影响[J]. 卒中与神经疾病， 2018， 25（4）： 385 388.

[9]李力. 黄芪丹参汤对脑梗死恢复期患者的有效性及对血清MMP-9、hs-CRP水平的影响[J]. 河北医药， 2022， 44（5）： 723725， 729.

[10]BAO L， ZHANG S， GONG X， et al. Trousseau syndrome related cerebral infarction： clinical manifestations， laboratory findings and radiological features[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2020， 29（9）： 104891.

[11]CHEN J， LI M， ZHU X， et al. Atorvastatin reduces cerebral vasospasm and infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage in elderly Chinese adults[J]. Aging （Albany NY）. 2020， 12（3）： 29392951.

[12]乔天慈， 吴宏赟， 李浩然， 等. 炙黄芪-水蛭治疗阿替普酶静脉溶栓的气虚血瘀型急性脑梗死的临床疗效观察[J]. 中医药学报， 2022， 50（4）： 6367.

[13]郑欣. 阿托伐他汀钙联合替米沙坦治疗脑梗死合并高血压疗效分析[J]. 中国实用神经疾病杂志， 2017， 20（18）： 9394.

[14]陈昭， 魏志强. 中老年脑栓塞型脑梗死导致的AQP-4及TNF-α/IL-10失衡对患者神经元的损伤及脑梗死体积的影响[J]. 中风与神经疾病杂志， 2021， 38（6）： 509512.

[15]武文娟， 邵艳敏， 尹小君. 血清TNF-α、IL-6、CRP水平对老年急性脑梗死患者介入治疗后睡眠障碍的预测价值[J]. 东南大学学报（医学版）， 2021， 40（6）： 760765.

[16]杨超祺， 陈薇， 刘艳源， 等. 磷酸化Tau181联合血脂指标对急性脑梗死患者发生血管性痴呆的预测价值分析[J]. 实用心脑肺血管病杂志， 2022， 30（3）： 4347.

[17]李颖颖， 高岚， 王洪新. 外周血miR-210表达及血清VEGF含量与脑梗死再发的相关性[J]. 分子诊断与治疗杂志， 2021， 13（3）： 396399.

[18]穆永芳， 郭永力， 蒋召芹， 等. 阿替普酶治疗急性脑梗死患者的疗效、血清ET-1、TXA2水平及不良反应影响[J]. 湖南师范大学学报（医学版）， 2022， 19（2）： 208211.

[19]金泉伟， 邹兴菊. 氯吡格雷联合奥扎格雷钠治疗后循环脑梗死对患者血液流变学、NIHSS评分、Barthel指数及血清炎症因子的影响[J]. 陕西医学杂志， 2021， 50（2）： 225228， 232.

[20]秦保健， 李琳， 唐荣盛， 等. 丁苯酞联合尤瑞克林对分水岭脑梗死急性期患者神经、血管内皮功能及血液流变学的影响[J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志， 2022， 17（3）： 353356.

[21]杨薇， 蔡新妤， 高冉冉， 等. 丹参多酚酸注射液联合阿托伐他汀钙片治疗脑梗死疗效及对患者血液流变学影响[J]. 陕西中医， 2022， 43（3）： 334337.

（收稿日期：2022–08–09）

（修回日期：2022–09–03）