周 乐, 曹华明, 陆瑾玥, 耿小红, 陈 怡, 胡 伊

(上海市静安区市北医院心内科,上海 200435)

心肾综合征(cardiorenal syndrome, CRS)是心肾疾病双向相互作用的临床综合征,具有很高的发病率和死亡率。心脏和肾脏疾病经常共存,它们具有共同的病理生理途径,如血流动力学、神经激素、内皮功能、炎症和氧化应激等[1]。急性透析质量倡议组织将CRS分为5型[2],其中Ⅱ型CRS最常见[3]。CRS的整体治疗原则为: 纠正病因的同时改善心肾灌注,并利用各种利尿剂及强心药物进行治疗,但治疗效果欠佳。近年来,尽管一些非药物治疗也应用于临床,如心脏器械及超滤等[4],但CRS患者的整体临床疗效仍未见明显改善。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是新型口服抗糖尿病药物,其降糖作用之外的心肾保护作用受到了广泛的关注[5-8]。其中,DAPA-HF研究是SGLT2i在心力衰竭治疗领域一个里程碑式研究,它将SGLT2i的使用人群扩展到非糖尿病心力衰竭患者,证实了SGLT2i在非糖尿病心力衰竭患者中的安全性和有效性。DAPA-CKD研究更是因其开创性结果引起全球学者关注,它是首个SGLT2i针对慢性肾脏病(chronic kidney diseae, CKD)24期患者(无论是否合并糖尿病)的肾脏终点研究,2020年因其压倒性的疗效提前终止,该研究结果首次证明,达格列净延长了CKD患者进入终末期肾脏病的时间达6.6年。但其中具体机制不明确,目前的研究涉及炎症、氧化应激、心脏能量代谢、神经内分泌系统等方面。代表药物恩格列净和达格列净主要通过与肾小管处的钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotra-nsporter 2, SGLT2)结合来阻止肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿中葡萄糖的排泄,从而降低血糖水平,且SGLT2i引起的糖尿会随着血糖浓度和滤过的葡萄糖负荷的降低而减少,从而在很大程度上降低了低血糖的风险。

基于此,本研究对Ⅱ型CRS患者(无论是否合并糖尿病),在常规治疗基础上给予达格列净10 mg(每日1次,口服),观察心肾功能指标,并随访短期预后指标,结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年10月—2022年8月上海市静安区市北医院心内科收治的符合入选标准和排除标准的Ⅱ型CRS患者为研究对象(无论是否合并糖尿病),共纳入94例。所有病例均符合CRS诊断标准。按照随机信封法随机分为两组,对照组48例和观察组46例。入选标准: (1) 心功能分级为ⅢⅣ级,且左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)<40%,收缩压>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且舒张压>60 mmHg;心力衰竭病程≥6个月及肾功能不全病程≥3个月。(2) 根据病史资料,符合Ⅱ型CRS定义标准[9]。(3) 肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)。(4) 临床病史资料完整并签署知情同意书。排除标准: (1) 已知的中重度肝病、血液病、恶性肿瘤等。(2) 原发性肾脏病。(3) 入组前3个月内有急性冠脉综合征、急性脑血管病、外科手术病史。(4) 既往有糖尿病酮症酸中毒病史。

1.2 方法

本研究经上海市静安区市北医院伦理委员会批准(批件号: YL-20221001-38)入选患者及其家属均签署知情同意书。

两组患者均予常规治疗: 祛除诱因、利尿强心、改善心室重构等。观察组加服达格列净片10 mg(商品名: 安达唐;阿斯利康制药有限公司生产;批准文号: 国药准字J20170040;10 mg/片),每日1次,晨服,不受进食限制,疗程24周。

1.3 观察指标及随访

1.3.1 化验室检查指标 两组患者分别在入院后第2天及随访24周后空腹采集10 mL静脉血,采用韩国巴迪泰AFIAS检测仪检测全血sST2,离心分离血清。采用佳能全自动生化分析仪TBA-FX8检测SCr、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿酸(uric acid, UA)、Cys-C。采用星童自动免疫分析仪PYLON IRIS检测血清NT-proBNP、肌钙蛋白I(car-diac troponin I, TnI)。

1.3.2 随访 研究过程中对患者进行随访,收集服药情况、药物过敏,并观察药物的疗效及收集不良事件(低血糖、低血压、泌尿系和生殖系统感染、酮症酸中毒、骨折、下肢截肢、膀胱癌等),重大不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE;包括心力衰竭恶化再住院、急性冠脉综合征、恶性心律失常、缺血性脑卒中、心血管死亡或全因死亡)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料比较

对照组48例,平均年龄(64.35±8.60)岁;男21例,女27例;吸烟比例16.67%;BMI为(23.66±2.57) kg/m2;基础心率(82.19±22.56)次/min;美国纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级: Ⅲ级28例,Ⅳ级20例;基础疾病: 高血压38例,糖尿病24例,冠心病43例,心肌病3例,瓣膜性心脏病3例,肺心病13例;房颤20例;药物使用情况: 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neurolysin inhibitor, ARNI)64.58%、醛固酮受体拮抗剂(mineralocorticoid rece-ptor antagonist, MRA)93.75%、β受体阻滞剂75%、袢利尿剂93.75%、托伐普坦10.42%、地高辛27.08%、硝酸酯类10.42%、钙拮抗剂(calcium channel blocker, CCB)14.58%、抗血小板聚集药物50%、抗凝药物41.67%、他汀类89.58%。

观察组46例,平均年龄(62.07±7.82)岁;男18例,女28例;吸烟比例(13.04%);BMI(23.50±2.70) kg/m2;基础心率(79.76±18.65)次/min;NYHA心功能分级: Ⅲ级18例,Ⅳ级28例;基础疾病: 高血压41例,糖尿病19例,冠心病37例,心肌病1例,瓣膜性心脏病9例,肺心病14例;心房颤动14例;药物使用情况: ARNI占60.87%、MRA占80.43%、β受体阻滞剂80.43%、袢利尿剂97.83%、托伐普坦13.04%、地高辛32.61%、硝酸酯类4.35%、CCB占19.57%、抗血小板聚集药物39.13%、抗凝药物30.43%、他汀类86.96%。两组各项目比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般资料比较

续表

2.2 两组随访前后心肾功能指标比较

与同期对照组比较,观察组SCr、Cys-C、sST2、NT-proBNP改善更明显,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 24周后两组患者心肾功能指标比较

2.3 不良反应发生率比较

对照组不良反应发生率为22.92%,其中包括尿路感染6例,低血压3例,低血糖2例,不良事件共11起;观察组不良反应发生率为21.74%,其中包括尿路感染4例,低血压4例,非高血糖的糖尿病酮症酸中毒2例,共10起不良事件。对照组和观察组间比较,差异没有统计学意义(P>0.05),说明达格列净安全性较高,见表3。

表3 两组不良反应发生率比较

2.4 MACE事件比较

对照组MACE事件发生率为43.75%,包括16例因心力衰竭恶化再住院,2例脑卒中,1例非致死性急性冠脉综合征,2例恶性心律失常,共21起MACE事件;观察组MACE事件发生率为21.74%,包括8例因心力衰竭恶化再住院,1例脑卒中,1例非致死性急性冠脉综合征,共10起MACE事件。观察组MACE事件发生率低于观察组,对照组和观察组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明达格列净改善患者短期预后。

3 讨 论

Ⅱ型CRS又称为慢性CRS,是指慢性心功能不全导致的进行性或持久的慢性肾脏病,其发病率高,预后差。CRS治疗的难点在于需要同时兼顾心脏和肾脏,一方面,心脏在很大程度上依赖于肾脏调节的体液稳态,另一方面,肾脏则服从于血液灌注,受血流动力学、神经激素、炎症及局部机制的调节。心肾疾病经常共存,有共同的危险因素,如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化。除血流动力学因素外,神经激素过度活跃、内皮功能障碍、炎症、氧化应激都可以促进CKD的进展。

Scr的升高联合患者临床表现是目前CRS的主要诊断途径。但其灵敏度较低,不足以早期发现肾脏损伤。相较于肌酐值,Cys-C能更敏感地反映肾功能的早期损害[10]。它不仅是肾脏的重要标志物,还能作为心血管并发症的替代预测因子[11]。其作为CRS的标志物已获得广泛认可[1]。本研究结果表明,与对照组比较,观察组Scr、Cys-C显著降低,差异有统计学意义,说明达格列净具有对肾脏的保护作用。

NT-proBNP目前最常用的心力衰竭生物标志物,本研究显示经治疗后对照组和观察组NT-proBNP均降低,观察组降低更加明显、差异有统计学意义,说明达格列净具有对心功能的改善作用。但NT-proBNP受年龄、肾功能影响,无法准确评估肾功能不全伴发心力衰竭[12-13]。ST2是白介素-1受体家族的成员,它有两个主要亚型: 跨膜结构环和循环可溶性形式。在心力衰竭和心肌梗死中,血清sST2水平的升高已被证明可以独立预测病死率和其他不良后果[14-15]。此外,sST2还与CKD的发展、CKD患者心血管事件发生率以及与患者的生存率相关[16]。sST2是心室重构和心肌纤维化标志物[17],主要来源于心脏成纤维细胞和心肌细胞,sST2受年龄、性别、体重指数、肾功能的影响较小,能更好判断CRS患者心肾功能,有助于指导诊疗。本研究结果表明,与对照组比较,观察组sST2显著降低,差异有统计学意义,提示可能是通过改善心肌纤维化、调节心肌重构发挥作用,可能是达格列净发挥心肾保护作用机制之一。

综上所述,达格列净能改善Ⅱ型CRS患者(无论是否合并糖尿病)心肾功能、改善患者短期预后,有较好的临床治疗效果。sST2能判断Ⅱ型CRS患者心肾功能,有助于指导诊疗。本研究样本量较少局限,未来可开展大样本、高质量的多中心随机对照试验,为CRS诊疗提供进一步的循证医学依据。