刘奕宸, 黄冬妮, 李慧娟, 丁慧茹, 韩东旭, 王 宇, 宋利格

(1. 同济大学医学院,上海 200092; 2. 同济大学附属同济医院内分泌代谢科,上海 200065)

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism,HPT)是由于甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(para-thyroid hormone, PTH)过多,导致钙磷代谢紊乱等一系列临床症状的疾病[1]。HPT按照病因可分为原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperpara-thyroidism, PHPT)、继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism, SHPT)和三发性甲状旁腺功能亢进症(tertiary hyperparathyroidism, THPT)3类[2]。PHPT是HPT中最常见的类型,通常由于单个甲状旁腺腺瘤(parathyroid adenoma, PA, 85%)引起,也可能由多个腺瘤、甲状旁腺增生(parathyroid hyperplasia, PH,<15%)或甲状旁腺癌(parathyroid carcinoma, PCA,<1%)引起[3]。PHPT可以发生在任何年龄,男性发病率为每年25/10万,女性发病率更高,为每年66/10万,并且该病的患病率正在显著增加[4]。目前,甲状旁腺切除术是唯一能够根治PHPT的方法[5]。术前明确诊断对手术治疗至关重要。PHPT的诊断包括定性诊断和定位诊断。定性诊断PHPT主要是依据患者的病史、临床表现以及生化指标的测定;定位诊断PHPT的主要方法有99mTc-甲氧基异丁基异腈(methoxyisobutyl isonitrile, MIBI)SPECT/CT显像、超声等影像学检查[3]。

99mTc-MIBI SPECT/CT显像灵敏度、特异度较好,是一种准确有效的PHPT定位诊断方法。但其对于放射性药物的选取、输注、扫描成像设备和医疗环境等具有较严格的要求,诊疗设备尚不普及,除此之外,该方法缺少可靠定量诊断标准,并且受判读医生经验影响较大,对专业人员要求高[3,6]。而血清PTH、血清钙(calcium, Ca)和血清磷(phosphorus, P)作为定性诊断PHPT的常用指标,其测定方法具有简便易行的优点,并且在临床上普及程度较高[7]。因此,本研究通过测定血清PTH、校正钙和磷的水平,探究三者与甲状旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的关系,以及应用三者联合预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性甲状旁腺占位的灵敏度和特异度,以期为应用血清学指标预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

该回顾性研究纳入2014年6月—2021年12月在同济大学附属同济医院就诊的疑似PHPT患者的临床资料。纳入标准: (1) 临床疑似PHPT患者;(2) 肝肾功能良好。排除标准: (1) SHPT和THPT患者;(2) 估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2);(3) 严重心脑血管疾病史;(4) 恶性肿瘤病史;(5) 既往服用可影响骨骼代谢的药物,如糖皮质激素、甲状腺激素、雌激素、噻唑烷二酮及抗骨质疏松药物等。将符合纳入标准的103名研究对象依据99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果分为MIBI阴性组和MIBI阳性组。

1.2 99mTc-MIBI SPECT/CT显像仪器与方法

显像剂是99mTc-MIBI,由上海原子科兴药业有限公司提供,放化纯度>95%。显像仪器为PHILIPS Precedence 16P SPECT/CT显像仪。静脉注射99mTc-MIBI 740 MBq后,分别于15 min和120 min获得早期和延迟颈胸部平面图像。采集条件: 低能高分辨率准直器,能峰140 kV,窗宽20%,矩阵512×512,采集计数800 K。采集延迟平面图像后立即进行SPECT/CT采集,双探头各旋转180°,5.6°/帧,15 s/帧,矩阵64×64,共采集60帧图像;最后行颈胸部CT扫描(200 mA,120 kV),层厚2 mm,层间距1 mm。嘱患者保持平静呼吸、体位恒定,总扫描时间1520 min。采集完成后应用EBW工作站Fusion软件处理获得SPECT/CT融合图像。

1.3 99mTc-MIBI SPECT/CT双时相显像及断层显像结果判定标准

由3位核医学医师共同阅片,当诊断意见不同时讨论取得一致结果。双时相显像延迟期表现为甲状旁腺区结节状放射性摄取增高影或浓聚影即判定为阳性;SPECT/CT表现为甲状旁腺区结节状放射性摄取增高影或浓聚影即判定为阳性。最终结果以SPECT/CT显像的结果为准。

1.4 资料收集

1.4.1 基本资料 对所有研究对象采用调查问卷的形式收集基本信息: 年龄、性别、身高、体重并计算体重指数(body mass index, BMI)。收集研究对象的手术病理检查资料。

1.4.2 血液学指标 研究对象在空腹状态测定血常规、生化指标[总蛋白、白蛋白、Ca、P、血清钾(potassium, K)、血清氯(chlorine, Cl)、血清镁(magnesium, Mg)]、肝肾功能指标[eGFR、血肌酐(serum creatine, Scr)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)]、甲状腺功能指标[游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)]、糖代谢指标[空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)]、血脂谱[总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)]。血常规采用全自动血常规检测仪测定(SYSMEX XN3000 automatic blood analyzer)。生化指标、肝肾功能及血脂谱采用全自动生化分析仪测定(ADVIA-1650 Chemistry System, Bayer Corpora-tion, Germany)。校正钙(mmol/L)按以下公式计算: Ca(mmol/L)+0.02×[40-白蛋白(g/L)]。eGFR采用慢性肾脏病流行病学合作研究(Chronic Kidney Disease Epide-miology Collaboration, CKD-EPI)公式估算[8]。HbA1c采用高效液相色谱法测定。

1.4.3 骨代谢调节激素与骨转换生化指标 研究对象在空腹状态测定PTH、25-羟基维生素D[25 hydroxyvitamin D, 25(OH)D]、骨源性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、骨钙素(oste-ocalcin, OC)、Ⅰ型前胶原N-末端前肽(procollagen type Ⅰ N propeptide, PINP)、Ⅰ型胶原C-末端交联顶端肽(C-telopeptides of type Ⅰ collagen, CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosp-hatase, TRAP)。PTH、25(OH)D、OC、P1NP和CTX采用电化学发光法测定。BALP和TRAP采用固相单克隆抗体酶免疫分析法测定。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 研究对象两组之间基本资料、临床特征和血液学指标的比较

103例研究对象包括男性29例,女性74例。患者年龄范围在2882岁。其中99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果阳性和阴性患者分别有41例(39.8%)和62例(60.2%)。41例99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性患者中,经手术病理检查证实无假阳性病例;62例99mTc-MIBI SPECT/CT显像阴性患者中,有2例经手术病理检查结果证实为假阴性(1例病因为甲状旁腺腺瘤,1例病因为甲状旁腺增生)。MIBI显像结果阳性患者与阴性患者的性别、年龄和BMI差异无统计学意义。MIBI阳性组患者的中性粒细胞百分比[(60.65%±12.00%)vs(55.96%±11.41%),P=0.048]、血清校正钙[2.52(2.25,2.68) mmol/Lvs2.26(2.18,2.43) mmol/L,P<0.001]、K[(3.94±0.32) mmol/Lvs(3.75±0.50) mmol/L,P=0.033]和Cl[(106.90±2.61) mmol/Lvs(105.59±2.43) mmol/L,P=0.011]水平明显高于MIBI阴性组,P[(1.00±0.24) mmol/Lvs(1.11±0.24) mmol/L,P=0.020]水平明显低于MIBI阴性组。其他指标差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 研究对象临床特征和实验室检查结果

续表

2.2 研究对象两组之间骨代谢相关指标的对比

MIBI阳性组患者的PTH[98.48(70.82,184.90) pg/mLvs83.94(65.69,104.00) pg/mL,P=0.022]水平明显高于MIBI阴性组。BALP、OC、P1NP、CTX、TRAP、25(OH)D水平在两组间差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 研究对象骨代谢相关指标

2.3 血清PTH、校正钙、磷水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的相关性

Spearman相关性分析结果显示,血清PTH(r=0.228,P=0.021)、校正钙(r=0.368,P<0.001)水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果呈正相关。血清磷(r=-0.222,P=0.025)水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果呈负相关。

2.4 99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果的影响因素

将患者血清PTH、校正钙、磷水平分别作为自变量,99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果作为因变量,行单因素Logistic回归分析。结果显示,血清PTH(OR: 1.008,95%CI: 1.0011.015,P=0.016)、校正钙(OR: 27.318,95%CI: 4.216177.016,P=0.001)、磷(OR: 0.132,95%CI: 0.0230.773,P=0.025)均是99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的影响因素。多因素Logistic回归分析显示,血清校正钙是99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果阳性发生的独立影响因素(OR: 21.96,95%CI: 2.829170.530,P=0.003),而血清PTH和磷不是99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果阳性发生的独立影响因素(P>0.05),见表3。

表3 单因素及多因素logistic回归分析99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的影响因素

2.5 血清PTH、校正钙、磷水平对99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的预测价值

分别用血清PTH、校正钙和磷为检验变量,99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果为状态变量,应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价各个指标判断99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的灵敏度和特异度,结果显示,血清PTH、校正钙、磷判断99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的曲线下面积(AUC)分别为0.635(95%CI: 0.5230.747,PTH>126.850 pg/mL)、0.717(95%CI: 0.6160.818,校正钙>2.472 mmol/L)、0.369(95%CI: 0.2590.479,P<0.555 mmol/L)。以多因素Logistic回归分析PTH、校正钙、磷产生的预测概率(PRE)为检验变量,99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果为状态变量,应用ROC曲线评价三者联合判断99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的效能,结果显示,血清PTH、校正钙、磷联合预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的曲线下面积(AUC)为0.748(95%CI: 0.6510.845),比每个指标单独的预测价值更大,此时对应灵敏度65%、特异度分别为79%,见表4,图1。同时,应用Logistic判别得到99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性预测公式:

PTH单位为pg/mL;校正钙和磷单位为mmol/L;g(x)的数值为概率P,即甲状旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性的概率

表4 各项指标对99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的预测价值

图1 PTH、校正钙、血磷联合预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果的ROC曲线Fig.1 ROC curve of PTH, Corrected Ca and P combined in predicting 99mTc-MIBI SPECT/CT imaging results

3 讨 论

HPT的诊断主要基于临床表现和生化指标测定[9-10],反复的血钙测定多次出现高钙血症并伴有PTH水平升高可诊断为HPT[11]。HPT的治疗方案的选择取决于病因诊断,其病因诊断通常还需结合患者的病史、影像学检查以及病理检查等方法[12-13]。随着血钙测定成为常规的筛查项目,大多数PHPT患者在确诊时无临床症状[13-14],只有少部分患者会出现骨骼、肾脏或心血管等并发症[15]。PHPT患者生化特征表现为血清PTH和钙水平升高,并且血清钙水平升高范围通常在0.25 mmol/L以内,也有些患者的血清钙水平正常[16]。本研究显示MIBI阳性组患者的血清PTH、校正钙水平明显高于MIBI阴性组,血清磷水平明显低于MIBI阴性组。已知生理状态下,血清PTH的分泌受到钙的负反馈调节,并且PHPT的主要病理特征是甲状旁腺对钙的抑制作用的敏感性降低[17-18]。这可能是由于PHPT患者的甲状旁腺细胞钙敏感蛋白(calcium-sensing receptor, CaSR)表达下调和/或病变细胞内PKC活性下降,造成血清钙对PTH分泌的反馈抑制作用受损,Ca-PTH设定点上调导致的[19-21]。血清磷也可以通过影响血清钙、1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]浓度或通过非竞争性拮抗作用降低CaSR活性调控PTH的合成与分泌。此外,影像学检查对于指导HPT的治疗至关重要,尤其是在PHPT患者中[22]。通过影像学检查,可以准确定位病变的甲状旁腺组织,并决定适当的治疗方法[23]。

本研究结果表明,血清PTH、校正钙水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果呈正相关,而血清磷水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果呈负相关。甲状旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT显像在PTH和校正钙水平升高、磷水平降低时,更可能对病灶进行准确识别和定位。血清PTH、校正钙和磷与99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果具有相关性可能有多种原因。有研究发现,99mTc-MIBI的摄取与病灶体积密切相关,肿瘤体积越大99mTc-MIBI显像结果越可能呈阳性,甲状旁腺腺瘤患者的血清PTH、钙和磷水平也依赖于肿瘤体积[24],因此血清PTH、钙和磷水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果具有相关性。血清钙水平也可能通过影响膜电位来改变放射性示踪剂动力学,进而对99mTc-MIBI显像结果产生影响[25]。国内外已有研究报道患者的生化指标与甲状旁腺99mTc-MIBI显像阳性结果的关系,但尚无统一结论。土耳其一项纳入60例疑似PHPT患者的研究探索了甲状旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果与激素水平和生化指标的关系,结果显示60例患者中有30例(50%)显像阳性,99mTc-MIBI SPECT/CT甲状旁腺显像与组织病理学诊断具有良好的相关性。患者的血清钙和PTH水平与99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性结果呈正相关。并且在PTH水平较高组患者中,显像阳性率更高[26]。美国一项纳入了102例PHPT患者的回顾性研究结果显示血清PTH水平高于160 pg/mL的患者显像结果阳性率为93%,而在PTH水平较低的患者中,这一比例为57%(P=0.006)。同样,血清钙水平大于2.8 mmol/L的患者显像结果阳性率为95%,血清钙水平较低的患者扫描结果呈阳性的比例为60%(P=0.0024)。表明了PTH和钙水平能够影响99mTc-MIBI显像的敏感性,较低的PTH和钙水平可能与99mTc-MIBI的敏感性降低有关[27]。另一项在117例PHPT患者中展开的横断面研究显示,血清钙正常组患者和高钙血症组患者的甲状旁腺99mTc-MIBI显像的阳性率分别为42%和81%(P<0.000 1),亦证明了血清钙水平是预测99mTc-MIBI显像结果的重要指标[28]。然而也有研究报道99mTc-MIBI显像阳性和阴性的甲状旁腺腺瘤患者PTH和血清钙水平差异无统计学意义[29-30]。仅有少数研究发现血清磷水平与99mTc-MIBI显像结果的负相关[31]。目前暂无证据显示血清磷与甲状旁腺细胞摄取和清除99mTc-MIBI有关,因此血清磷水平和99mTc-MIBI显像阳性结果的负相关可能是由血清钙水平间接导致的。

甲状旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT显像用于术前定位诊断PHPT,能够起到缩小探查范围、提高手术成功率及减少复发的风险的作用。据报道99mTc-MIBI SPECT/CT对PHPT病变显像的灵敏度约为91.1%[32]。有研究表明,99mTc-MIBI的摄取可能受患者是否合并有甲状腺疾病、病灶大小、细胞类型、P糖蛋白表达和线粒体结构等多种生物因素的影响,并且该显像对甲状旁腺增生的诊断价值不高[23,33]。本研究显示,62例99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果阴性患者中,有2例经手术病理检查结果显示为假阴性病例,其中1例假阴性患者合并结节性甲状腺肿伴纤维化,甲状腺疾病可能导致显像剂滞留在甲状腺,从而降低对甲状旁腺占位的检出能力。另1例假阴性患者病理检查结果是甲状旁腺增生。此外,2例假阴性患者的PTH和血清校正钙水平均高于正常值、血清磷水平在正常低值。因此,生化指标的测定对于99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果具有一定的提示和指导意义,对于显像结果阴性,但血清PTH或血清钙水平明显高于正常参考值的患者,应进一步寻找其病因。此外99mTc-MIBI SPECT/CT显像在我国一些地区尚未普及,并且该检查是基于放射性元素进行诊断,部分患者因为担心辐射而回避99mTc-MIBI SPECT/CT检查,这给PHPT的诊疗带来了挑战。在本研究中,单因素Logistic回归结果显示血清PTH、校正钙和磷均是99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果阳性的影响因素,将PTH、校正钙、磷同时作为自变量纳入回归方程中,结果显示校正钙是99mTc-MIBI SPECT/CT显像阳性的独立影响因素。本研究有其局限性: (1) 本研究纳入的研究对象较少,患者性别比例不均,因此基于此得出的相关结论有待其他研究进一步验证;(2) 本研究纳入的研究对象中,部分99mTc-MIBI SPECT/CT显像阴性患者无病理检查结果,无法对显像结果进一步验证。总之,利用血清PTH、校正钙和磷联合预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果,筛选拟行99mTc-MIBI SPECT/CT显像的患者,可以提高该检查的阳性率,节省医疗费用。此外,在不具备99mTc-MIBI SPECT/CT显像检查条件的医疗机构中,根据血清PTH、校正钙和磷水平联合预测99mTc-MIBI SPECT/CT显像结果,能够为PHPT的诊断提供更普遍实用的临床诊断方法。