路钰夏, 施嫣红, 杨 辉, 于 静, 李小芹, 郭亚琼

(1. 郑州大学附属儿童医院,河南省儿童医院,郑州儿童医院消化内科,郑州 450053;2. 同济大学附属第十人民医院消化内科,上海 200072)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组原因不明的非特异性慢性肠道炎性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。数十年前,对于IBD的治疗目标一直都是临床缓解,然而众所周知,临床症状与肠道炎症严重程度并非一定呈正相关,所以目前临床对于IBD患者的长期治疗目标是达到黏膜愈合,即内镜缓解[1]。近年来,随着生物制剂的广泛应用使IBD患者黏膜愈合的目标得以成功实现,但临床仍需要一些有效的手段来预测疾病的活动性,从而评估疾病是否复发。内镜检查是目前评估IBD患者疾病活动最精确的检查。但内镜检查属于侵入性检查,花费大,患者依从性差。所以,寻找一种非侵入性且花费小的检测指标来评估IBD患者疾病活动性对临床意义重大。

血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A, SAA)主要是由肝脏合成的急性反应蛋白,有文献报道,SAA在许多炎症性疾病及免疫相关性疾病中均有升高,如临床已经应用于心力衰竭严重程度的评估[2]及类风湿性关节炎疾病活动的评估[3]等,但目前国内外对于SAA在IBD患者疾病诊治的临床应用价值报道尚少。本研究回顾性分析了同济大学附属第十人民医院的103例CD患者SAA浓度与CD简化内镜评分(simple endoscopic score in CD, SES-CD)之间的关系,从而评估其在预测CD患者疾病活动中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 资料

收集同济大学附属第十人民医院2021年1月—2022年2月的符合纳入标准的CD患者103例,收集患者性别、年龄、实验室检查相关炎症指标、结肠镜结果等资料。纳入标准: (1) CD的诊断参照2018年炎症性肠病诊断与治疗共识意见[4],(2) 结肠镜检查到达回盲部。排除标准: 合并肠道内外感染,因各种原因如肠道狭窄、出血等不能完成内镜检查,合并其他肠道器质性疾病如肠道肿瘤等,有胃肠道手术史等情况。

1.2 血液标本的收集及各炎症指标的检测

于内镜检查前3天内采集患者静脉血标本送检至检验科。SAA的检测3 500 r/min,离心5 min,分离血清,采用乳胶增强免疫比浊法检测;白介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor nec-rosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)的检测3 500 r/min,离心10 min,分离血清,均采用电化学发光法进行检测;红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的检测使用全血标本,CRP采用散射比浊法检测,ESR直接使用血沉仪记录1 h红细胞下降的距离,所有仪器检测前做好相关质量控制。

1.3 SES-CD评分标准[5]和分组

通过观察内镜下溃疡的深浅、大小、范围和伴随狭窄情况来评估,评分范围由轻至重为03分,各肠段评分之和≤3分为缓解,410分为轻度活动,1119分为中度活动;≥20分为重度活动。根据SES-CD评分,将SES-CD≤3分定义为内镜缓解,共40例,将SES-CD>3分定义为内镜活动,共63例。

1.4 CD活动度评分(Crohn’s disease activity index, CDAI)和分组

根据患者腹痛、腹泻、一般情况、腹部包块、肠内外并发症、红细胞压积等进行CDAI评分,将CDAI<150分定义为临床缓解,共56例,将CDAI≥150分定义为临床活动,共47例。

1.5 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行统计分析,计量资料经正态性检验,所有计量资料均属于偏态分布,用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用秩和检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验;两连续变量之间的相关性分析采用Spearman相关分析;预测各炎症指标的效能采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线,通过曲线下面积(area under the curve, A UC)判断预测价值,Youden指数最高时各检测指标数值为最佳预测临界值;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料描述

103例CD患者,男性72例(69.9%),女性31例(30.1%),年龄中位数为34(28,50)岁。SES-CD评分分组: 内镜缓解期(≤3分)40例和内镜活动期(>3分)63例,内镜缓解期男29例(72.5%),女11例(27.5%),中位年龄33(28.25,42.75)岁,内镜活动期男43例(68.3%),女20例(31.7%),中位年龄36(27,52)岁,两组间性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),两组具有均衡可比性。CDAI评分分组: 临床缓解期(CDAI<150分)56例和临床活动期(CDAI≥150分)47例,临床缓解期男36例(64.3%),女20例(35.7%),中位年龄36(30,52)岁,临床活动期男36例(76.6%),女11例(23.4%),中位年龄33(26,46)岁,两组间性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),两组具有均衡可比性。

2.2 各炎症指标的组间浓度比较

结果表明,对于SES-CD处于内镜缓解期和内镜活动期的两组CD患者,SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α浓度差异均具有统计学意义(P<0.05),IL-1β浓度差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 内镜缓解期和内镜活动期患者各炎症指标浓度比较

2.3 各炎症指标与SES-CD的相关性大小分析

SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α浓度与SES-CD评分均呈正相关,相关系数rs值分别为0.585、0.552、0.400、0.297、0.208,且均P<0.05,相关性rsSAA>rsCRP>rsESR>rsIL-6>rsTNF-α,见表2。

表2 各炎症指标与SES-CD的Spearman相关系数

2.4 各炎症指标对CD患者内镜活动性的ROC曲线分析

SAA预测CD患者内镜活动性AUC为0.809,P<0.001,最佳临界值为11.02 mg/L,灵敏度为83.1%,特异度为76.3%;CRP预测CD患者内镜活动性AUC为0.766(P<0.001),最佳临界值为4.07 mg/L,灵敏度为78.5%,特异度为73.5%;ESR预测CD患者内镜活动性AUC为0.721(P<0.001),最佳临界值为14.50 mm/h,灵敏度为73.8%,特异度为63.2%;IL-6预测CD患者内镜活动性AUC为0.616(P=0.049);TNF-α预测CD患者内镜活动性AUC为0.620(P=0.040)。结果表明,IL-6、TNF-α预测内镜活动性效能较低,SAA、CRP、ESR预测内镜活动性效能较高,且AUCSAA>AUCCRP>AUCESR,见图1和表3。

图1 各炎症指标预测CD患者内镜活动性ROC曲线图Fig.1 ROC curves of various inflammatory indicators to predict endoscopic activity

表3 SAA、CRP、ESR预测内镜活动性AUC值

2.5 SAA与CDAI评分相关性

临床缓解期和临床活动期CD患者组间SAA浓度比较,结果如图2所示,处于临床缓解期CD患者的SAA浓度[8.93(4.19,17.17) mg/L]显著低于处于临床活动期的CD患者的SAA浓度[59.81(14.21,238.46) mg/L,Z=-5.415,P<0.001]。

图2 SAA与CD患者CDAI评分相关性Fig.2 Correlation of SAA with CDAI score in CD patients

3 讨 论

CD是一组免疫紊乱的慢性肠道炎性疾病,主要临床表现为腹痛、腹泻、便血、肠梗阻及体重下降,临床及内镜复发较UC更多见,所以评估CD患者的疾病活动性对于CD患者的临床诊治意义重大。临床上,对于CD患者疾病活动性的评估是血清学指标、内镜及CDAI评分等综合评估的结果,其中内镜评估目前仍为金标准。大量研究表明,CD患者血清CRP水平的上升与疾病活动及内镜活动密切相关[6-7]。Jones等[8]研究表明,hsCRP和IL-6浓度和CD内镜活动性明显相关。目前临床上CRP、IL-6已普遍应用于预测CD患者的疾病活动情况。

SAA在血液中的半衰期较CRP短,促炎因子IL-6、IL-1及TNF-α能够促进SAA合成,经IL-6诱导同时IL-1和TNF-α协同刺激STAT3基因活化,进而激活核因子-κB(NF-κB),导致SAA的基因表达[9-10],SAA于肝脏合成后最终在脂肪组织发挥作用[11]。SAA在慢性炎症性疾病的病程发展中均起到了非常重要的作用[12-13],对于某些疾病活动性的预测效能SAA甚至可能优于CRP。

国外,Yarur等[14]研究证明SAA的特异度及灵敏度可能高于CRP,对于CRP正常的IBD患者,SAA的测定有助于评估疾病活动性。Wakai等[15]研究表明,对处于临床缓解期的UC患者,SAA与患者内镜表现有很强的相关性,较CRP相比,SAA能够更好的预测患者的黏膜愈合情况。Ishihara等[16]对55例CD患者进行研究,发现处于内镜活动期的CD患者SAA浓度明显高于处于内镜缓解期的CD患者,且SAA浓度与SES-CD密切相关,低浓度的SAA对评估肠道黏膜愈合具有较高的灵敏度,可反映肠道黏膜受损情况。国内,胡玲珍等[17]研究发现SAA是一种与IBD患者CRP相关并有利于反映其不同临床活动度、病变部位、CRP、ESR及UC患者白蛋白变化的新的血清学指标。费凤英等[18]报道肠上皮尚能合成SAA并在IBD的发生、发展中有一定的作用。

本研究通过对103例CD患者血液中相关炎症指标进行研究发现,SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α与SES-CD均呈正相关(rsSAA>rsCRP>rsESR>rsIL-6>rsTNF-α),且SAA与SES-CD相关性最高(rs=0.585);CDAI评分处于临床缓解的CD患者SAA浓度显著低于处于临床活动期患者;同时,SAA对于CD患者黏膜愈合的预测效能优于CRP、ESR(AUCSAA>AUCCRP>AUCESR),Youden指数最高时,SAA最佳临界值为11.02 mg/L,灵敏度为83.1%,特异度为76.3%,SAA的预测价值与国内杨芸等[19]研究结果基本一致。本研究表明,与CRP、ESR等炎症指标相比,SAA灵敏度及特异度更高,能够更好地预测CD患者黏膜愈合情况,更有利于CD患者疾病活动性的评估。本研究中促炎因子IL-1β与SES-CD无相关性,可能与SES-CD评分未涉及整个消化道的局限性及本研究病例数有限等因素有关,需更多的临床数据来进一步验证IL-1β与SES-CD的确切关系。

综上所述,与其他炎症指标相比,SAA能够更好地预测CD患者黏膜愈合情况,可能成为预测CD患者疾病活动性的新的血清学指标,临床可综合应用于评估CD患者的疾病活动性;同时与内镜检查相比,SAA检测创伤小,且客观、经济、方便快捷,尤其适用于经济能力有限或内镜检查依从性差的反复复发的CD患者疾病活动性的评估,值得临床推广应用。但本研究未能深入探讨SAA联合炎症指标如CRP、粪钙卫蛋白等对CD疾病活动度的评估,以及CD患者治疗后SAA的动态变化,且本研究纳入病例数有限,仍需更多的临床机构及临床病例来进一步验证,且SAA的作用机制亦有待研究。