王 文, 高 玲, 徐 艳, 高文佳, 臧银善

(南京医科大学附属宿迁第一人民医院风湿免疫科,江苏 宿迁 223800)

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种影响皮肤、肌肉及内脏的自身免疫性结缔组织病[1]。抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)抗体是2005年日本学者Sato[2]提出的一种肌炎特异性抗体(myositis specific antibody, MSA),研究表明,MDA5阳性皮肌炎(MDA5+DM)的患者发展为间质性肺炎(interstitial lung disease, ILD)与快速进展型间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RPILD)的风险较其他肌炎患者明显增高[3],是患者死亡的主要原因。在MDA5+DM中,疾病的临床特征对患者生存预后具有一定的预测作用[4],可以指导临床诊疗,降低患者的死亡风险。本研究旨在探讨MDA5+DM患者的临床特征以及影响生存预后的危险因素,有利于提高对MDA5阳性皮肌炎的认识,改善疾病预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2014年12月—2021年12月南京医科大学炎性肌病及结缔组织病相关间质性肺病专病联盟收集的249例MDA5+DM患者(南京医科大学附属宿迁第一人民医院风湿免疫科为其中成员,已取得联盟其他成员同意)。上述患者均符合2017年炎性肌病EULAR/ACR分类标准[5]。本研究由南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理编号: 2020-SR-265)。

1.2 研究内容

收集一般资料: 性别、年龄、症状(肌无力、关节炎);皮疹,如Gottron征、向阳疹、V字征、披肩征、甲周红斑、技工手、皮肤溃疡;实验室检查包括天冬氨酸氨基转移酶(glutamic oxaloacetic transa-minase, AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、血沉(erythrocyte se-dimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血清铁蛋白(serum ferritin, SF),肌炎抗体包括抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)、抗Ro52抗体、抗合成酶抗体(antisynthetase antibodie, ARS)、抗MDA5抗体及高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)结果,死亡情况(包含住院期间及出院后非其他原因导致的死亡)、随访时间、总生存时间。RPILD诊断依据符合2000年美国胸科学会及欧洲呼吸学会联合发布的关于特发性肺纤维化的国际共识。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行分析,正态分布的计量资料采用t检验,非正态分布的计量资料采用Mann-WhitneyU秩和检验,计数资料采用χ2检验;应用Kaplan-Meier计算累积生存率、绘制生存曲线,Log-rank法行单因素分析;将单因素分析有意义的纳入COX比例风险回归模型多因素分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MDA5+DM的临床特征

本组249例MDA5+DM患者死亡率为24.1%(60/249),死亡组中男性占比为40.0%(24/60)高于非死亡组的24.3%(46/189,P<0.05);前者平均年龄为(57.9±11.7)岁,高于非死亡组的(51.6±12.2)岁(P<0.05)。实验室检查AST、LDH、CK、CRP、SF水平、抗Ro52抗体阳性率及高滴度抗MDA5抗体比例在死亡组中均明显升高,RPILD发生率也高于非死亡组,关节炎发生率低于非死亡组,两组之间差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。其中,SF<200 ng/mL者死亡率6.25%,SF>200 ng/mL为27.2%;SF<600 ng/mL为9.9%,SF>600 ng/mL为32.4%;SF<1 500 ng/mL为13.2%,SF>1 500 ng/mL为49%。

表1 MDA5+DM死亡患者的临床特征

2.2 MDA5+DM伴RPILD的生存特征分析

共有89例MDA5+DM发生RPILD,占比35.7%(89/249),86例发生在6个月以内,其中50例发生死亡,死亡时间均在确诊后的10个月内,死亡高峰出现在确诊后的3个月内,占80.0%(40/50);本组MDA5+DM伴RPILD患者6个月内的死亡率为52.8%(47/89),病程超过6个月的死亡率仅为3.4%(3/89)。

2.3 MDA5+DM患者临床特征与预后的关系

Log-rank单因素分析示: 肌无力、Gottron征、向阳疹、V字征、披肩征、甲周红斑、技工手、皮肤溃疡、ESR、ANA、ARS与患者预后无明显相关性(P>0.05);性别、年龄、关节炎、AST、LDH、CK、CRP、SF、抗Ro52抗体、抗MDA5抗体滴度、RPILD的发生与患者预后相关(P<0.05),见表2。由于RPILD的高度致死性,未将其纳入多因素分析中,COX多因素分析结果发现,CK、CRP、抗Ro52抗体是MDA5+DM的独立危险因素(P<0.05),而关节炎为保护性因素(HR=0.427,P<0.05),结果见表3。Kaplan-Meier生存曲线分析发现,高滴度的抗MDA5抗体及RPILD与MDA5+DM患者的预后相关,见图1、2。

表2 MDA5+DM临床特征与预后的Log-rank单因素分析

表3 MDA5+DM临床特征与预后的COX多因素分析

图1 MDA5滴度与预后的生存关系曲线Fig.1 Survival relationship curve between MDA5 titer and prognosis

图2 RPILD与预后的生存关系曲线Fig.2 Survival relationship curve between RPILD and prognosis

2.4 MDA5+DM伴RPILD患者临床特征与预后的关系

Log-rank单因素分析示: 年龄、关节炎、CK、CRP与患者预后相关(P<0.05),其余因素均无统计学意义(P<0.05),见表4。COX多因素分析显示,CK、CRP是影响MDA5+DM伴RPILD患者生存的独立危险因素,而关节炎为保护因素(HR=0.433,P<0.05),见表5。

表4 MDA5+DM伴RPILD临床特征与预后的Log-rank生存分析

表5 MDA5+DM伴RPILD临床特征与预后的COX多因素分析

3 讨 论

抗MDA5抗体作为一种肌炎特异性抗体在亚洲女性中多见,是肌炎伴间质性肺炎患者预后不良的重要标志[6],临床以皮疹、溃疡、ILD为特征,且病情更为严重。本研究中女性占比71.9%,远高于男性,但男性的死亡率高于女性,且年龄更大,以上结论与武雅楠等[1]的研究结果相似。与非死亡组相比,死亡患者的肌酶谱(AST、LDH、CK)和炎性指标(CRP、SF)明显升高,且抗Ro52抗体阳性、高滴度抗MDA5抗体以及并发RPILD的比例更高。

本研究发现多数患者肌无力症状并不明显,无肌酶升高者占88.4%,在出现RPILD的患者中无肌病患者的比例为76.0%,但肌酶升高者的死亡风险更大。COX分析提示肌酶升高的患者死亡风险是肌酶正常者的2.089倍,RPILD亚组中是2.432倍。Kurtzman等[7]的研究表明,MDA5+DM有着更为严重的皮肤血管炎症状,尤其是指垫和甲周血管炎样皮疹,发生率显著高于抗体阴性者。本项研究提示皮疹的出现与预后相关,但对Gottron征、向阳疹、V字征、披肩征、甲周红斑、技工手、皮肤溃疡后分别行单因素分析却未被证实有统计学意义,在RPILD亚组中亦是如此,在死亡与非死亡组中,各种皮疹、溃疡、肌无力发生率差异无统计学意义。另外,非死亡组中关节炎发生率较死亡组高,说明存在关节炎症状的患者死亡风险更低,回归分析结果提示关节炎可能为MDA5+DM的预后良好因素,可能与关节炎患者炎症反应主要发生在关节局部,而较少影响全身其他重要脏器有关,死亡组CRP和SF水平较非死亡组明显升高也证实这一观点。2018年石景丽等[8]对MDA5+DM患者进行了10年的随访,发现血清CRP升高是预后的独立危险因素。本研究得出了相似的结果,CRP升高者在MDA5+DM和RPILD中的死亡风险分别是CRP正常者的2.125与1.935倍。血沉与生存之间未发现有意义的结果,可能与其易受多种因素的干扰有关。

Fujiki等[9]收集了大阪医学院附属医院和约多加瓦基督教医院的18名患者,发现血清铁蛋白、肺泡动脉氧分压差增加是MDA5+DM死亡的独立危险因素。Gono等[10]分析了19例DM-ILD患者,发现SF>1 500 ng/mL的死亡风险显著高于SF<1 500 ng/mL的患者,从另外14例MDA5+DM伴ILD患者中发现铁蛋白超过500 ng/mL的患者存活率只有37.5%,而那些低于500 ng/mL的存活率则为100%,超过1 600 ng/mL的患者均短期内死亡[11]。Isoda等[12]的一项包含30例DM伴RPILD的研究中得出初诊铁蛋白高于600 ng/mL的患者存活率为28.5%,被确定为不良预后因素。在本研究中,单因素分析显示,<200 ng/mL者死亡率6.25%,>200 ng/mL者是27.2%,升高者死亡风险更高,但Cox回归分析无法证明SF是影响死亡的危险因素。另外,SF<600 ng/mL者死亡率9.9%,>600 ng/mL者为32.4%;<1 500 ng/mL者死亡率13.2%,>1 500 ng/mL者为49%,若将SF分界值的标准上调,可能会有不同的结果,SF水平的持续监测或许有助于评估MDA5+DM患者ILD的预后。

本队列中所有患者均发生了ILD,其中35.7%发生了RPILD,死亡率明显增加[13]。研究表明,抗MDA5抗体在炎性肌病的诊疗中是一种关键且稳定存在的表型,与RPILD的发生具有高度相关性[14],MDA5可作为DM发生RPILD的预判工具[15];我们通过对50例MDA5+DM伴RPILD患者死亡时间的分析得出,6个月内的死亡率为52.8%,病程超过6个月的死亡率仅为3.4%。可见,抗MDA5+DM中的RPILD通常持续数周,但渡过相对危险期后却很少出现复发导致死亡。本研究的生存分析发现RPILD占死亡原因的90%,与之前的研究结果一致,这也是本研究未将RPILD纳入COX多因素分析的原因。死亡组中高滴度MDA5比非死亡组更为常见,生存分析示MDA5滴度低的患者预后较好,但多因素分析示MDA5滴度水平并非患者预后的独立危险因素,在RPILD亚组中亦是如此,所以MDA5抗体效价的纵向随访价值仍存在争议。徐婷等[16]的研究提示抗Ro-52抗体是MDA5+DM伴RPILD患者的危险因素,和本研究结果相似。抗Ro52抗体阳性的MDA5+DM患者的死亡风险是阴性者的2.085倍,在死亡组发生率也更高,但在RPILD亚组分析中未发现抗Ro52抗体与生存时间存在相关性。

综上所述,MDA5+DM患者具有较高的死亡率,多数伴RPILD的死亡患者生存期在6个月以内,病程超过6个月者死亡率将大幅降低;CK、CRP升高及抗Ro52抗体可能是MDA5+DM的独立危险因素,而关节炎可能是预后良好因素。本项目为多中心回顾性研究,部分数据缺失,可能对结果产生影响;研究缺乏治疗的相关资料,无法将治疗因素纳入分析,需要进一步开展更大规模的前瞻性研究,以深度探讨MDA5抗体阳性皮肌炎患者的预后。