郑立 尹浩 谭赢

随着介入医学的飞速发展和临床介入医疗的推广,全脑血管造影术即数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)成为诊断脑血管疾病的金标准,这使各种碘对比剂的应用也越来越广泛。由于离子型对比剂严重的不良反应,目前在对比剂的使用中非离子型占首要地位,但药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)发生仍不断在文献中被报道［1,2］。碘海醇(iohexol)作为一种非离子型、水溶性、低渗透压造影剂,不抑制葡萄糖代谢,与传统的高渗造影剂相比,其不良反应发生几率较低［3］。碘海醇引起的不良反应主要表现为过敏样反应、胃肠道反应等,但鲜有致死反应报道。本文报告贵州省人民医院神经外科1 例因碘海醇注射液引起严重不良反应致死案例。

1 临床资料

男,58 岁,因“右上肢无力2 个月”于2021 年3 月24 日入贵州省人民医院神经外科住院治疗。患者2 个月前无明显诱因自觉右上肢无力,余无特殊不适,现为进一步明确右上肢无力原因及寻求治疗于贵州省人民医院门诊就诊,本院颈部血管彩超提示“左侧颈动脉闭塞”,遂收治入院。既往史：发现血糖升高半年,诉空腹血糖最高15.0 mmol/L,自服中药治疗(具体药物不详),平素血糖情况不详；否认高血压、冠心病、脑血管病等慢性病病史,否认食物、药物过敏史,否认传染病病史。有长期吸烟史,平均每天吸烟20 根。否认饮酒史。入院体格检查：体温(T)：37.0℃,脉搏(P)：89 次/min,呼吸频率(R)：19 次/min,血压(BP)：130/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),神志清楚,精神可,查体合作,理解判断力、记忆力、定向力正常,格拉斯哥昏迷量表评分15 分,双瞳圆形等大,直径约3 mm,光敏,眼球活动不受限。左侧鼻唇沟变浅,口角稍右歪,伸舌左偏,指鼻试验阳性,轮替动作：双侧阳性(右侧重),右上肢不能完全伸直,余肢体活动自如,右侧肢体肌力4+级,左侧肢体肌力5 级,病理征未引出。辅助检查：颈部血管彩超：颈部动脉硬化,附壁斑块(多发),左侧颈总动脉全程闭塞。颅脑CT 平扫(见图1)：右侧额顶叶、左侧顶枕叶多发低密度影；脑白质疏松；左侧脑室增宽。颅脑磁共振成像(MRI)平扫(见图2)：右侧额、顶叶急性-亚急性脑梗死；脑白质多发缺血灶(Fazekas 2 级)；脑萎缩；左侧侧脑室后角扩大；右侧上颌窦黏膜囊肿。颅脑磁共振灌注成像(PWI)(见图3)：考虑左侧大脑半球脑组织慢性缺血,左侧枕叶软化灶。头、颈、心CT 血管成像(CTA)：左侧颈总动脉全程未见显影,左侧大脑半球血管分支较对侧稀疏、减少；左侧锁骨下动脉近段管腔轻度狭窄；左侧颈内动脉起始部管腔中度狭窄,双侧颈内动脉虹吸部管腔轻度-中度狭窄,右侧颈总动脉分出处管腔轻度狭窄；右侧前交通动脉起始部管腔轻度扩张；左侧大脑中动脉M1 段、左侧大脑后动脉P1～2 段近段管腔轻度狭窄；冠状动脉粥样硬化：右冠状动脉近-中段狭窄35%～76%,左冠状动脉前降支近-中段狭窄58%～86%,左旋支近段狭窄35%～53%。腹部彩超：左肝囊肿。心脏彩超：室间隔基底段增厚［射血分数(EF)：68%］。心电图：正常心电图。空腹血糖7.28 mmol/L；糖化血红蛋白8.25%；生化：甘油三酯4.68 mmol/L,总胆固醇6.32 mmol/L。抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)未见异常。入院请神经内科、内分泌科、心内科等科室会诊协助治疗,明确诊断合并有急性脑梗死、糖尿病、冠心病等疾病,予以阿司匹林100 mg、q.d.、p.o.+氯吡格雷75 mg、q.d.、p.o.抗血小板聚集,阿托伐他汀20 mg、q.n.、p.o.降脂稳定斑块,阿卡波糖50 mg、t.i.d.、p.o.控制血糖,丁苯酞0.2 g、t.i.d.、p.o.改善微循环等治疗,患者病情稳定,未见新发神经系统阳性体征。

图1 颅脑CT 平扫

图2 颅脑MRI 平扫

图3 颅脑PWI

患者头颅MRI 示右侧额、顶叶急性-亚急性脑梗死,但肢体活动受限为右上肢,定位诊断不相符,行头颅PWI 示左侧大脑半球脑组织慢性缺血,不排除患者右上肢肌力下降和此相关,结合患者头颈部CTA 可见左侧颈总动脉全程未见显影考虑血管闭塞可能,左侧大脑半球血管分支较对侧稀疏、减少,遂考虑左侧大脑半球脑组织缺血与左侧颈总动脉闭塞解剖相吻合,因灌注不足导致右上肢肌力下降。但患者右侧额顶叶梗死原因不明,且合并多发颅内外血管狭窄,病情复杂,有进一步行DSA 指征,虽患者合并冠心病、糖尿病、高脂血症、高胆固醇血症等全身疾病,但无绝对手术禁忌。术前诊断：右侧额、顶叶急性脑梗死；左侧颈总动脉闭塞；颅内外血管多发狭窄；冠状动脉粥样硬化性心脏病；2型糖尿病；肝左叶囊肿；右侧上颌窦囊肿。

患者于2021 年3 月29 日 19:00～20:00 在局部麻醉下行“经右侧股动脉插管DSA+超选择动脉造影术”,术中用碘海醇注射液作造影剂。术中发现：左侧颈总动脉闭塞(见图4),左椎动脉起自主动脉弓,左侧椎动脉起始部中度狭窄；右侧椎动脉开窗变异,左侧椎动脉优势,左侧颈总动脉闭塞、左侧椎动脉通过吻合支-枕动脉-颈外动脉-颈动脉分叉-颈内动脉向左侧颈内动脉供血区供血；右侧大脑前动脉优势,通过前交通动脉部分向左侧大脑前、大脑中动脉供血区供血。术中患者未诉特殊不适,共使用碘海醇约100 ml。术后返回病房立即予以补液扩容、水化促进对比剂排泄治疗,同时予Ⅰ级护理、持续心电监护。

图4 DSA 影像

3 月29 日21:00 患者突发血压下降至89/54 mm Hg,复测88/53 mm Hg,伴大汗,无胸痛、胸闷、气促,无恶心、呕吐,无肢体抽搐。查体：T：36.8℃、P：76 次/min、R：18 次/min、经皮血氧饱和度(SpO2)：98%,神志清楚,可对答及遵嘱活动,全身湿冷,双瞳圆形等大,直径约3 mm,光敏,右侧腹股沟区加压包扎良好,未见明显皮下血肿,右下肢肢端皮肤颜色正常。心律正常,心音不弱,扪及大双脉搏动稍弱。腹软,无压痛、反跳痛。病理征未引出。立即予补液扩容、盐酸多巴胺(100 mg)+重酒石酸间羟胺(40 mg)泵入升压,考虑不排除造影剂过敏可能,先后2 次予静脉推注地塞米松磷酸钠5 mg抗炎抗过敏。导尿后尿量约300 ml。同时急查心电图、肌钙蛋白、心肌酶、B 型脑利钠肽(BNP)、血常规、血生化、凝血功能,辅检结果提示：未见急性心肌梗死、贫血、电解质紊乱、高血糖、凝血功能异常等征象。邀请心内科急会诊,予加用重酒石酸去甲肾上腺素注射液10 mg+氯化钠注射液(0.9%)50 ml 以5 ml/h 速度泵入升高血压。考虑患者血压靠药物维持,外出检查风险高,未急诊行头颅CT 检查。经上述处理后血压回升,基本维持在110～125/70～80 mm Hg,患者大汗淋漓、全身湿冷症状较前缓解,夜间持续予以扩容、升压处理。

3 月30 日 06:25 患者突发心率增快至160 次/min(窦性心律),血压降至80/55 mm Hg 并呈进行性下降,SpO2：89%,查看患者：神志模糊,伴言语不清,双瞳圆形等大,直径约3.5 mm,光反射迟钝,颈动脉、股动脉脉搏微弱。立即予高流量吸氧,提高多巴胺、间羟胺、去甲肾上腺素泵入速度升高血压,06:37 患者心率进行性下降,神志呈浅昏迷,张口呼吸,呼吸困难,双侧瞳孔直径约3.5 mm,光反射迟钝,立即予肾上腺素静脉推注,并持续予胸外按压、开放气道球囊辅助呼吸。并急请麻醉医生于床旁气管插管后外接呼吸球囊辅助呼吸,后转入重症监护病房继续抢救治疗。07:10 查看患者：血压：168/107 mm Hg,R: 16 次/min(呼吸机AC 模式),P：65 次/min,SpO2: 89%,神志深昏迷,双侧瞳孔散大固定,直径约5 mm,对光反射消失,大动脉搏动弱。继续给予呼吸机A/C 模式辅助呼吸,重酒石酸间羟胺注射液、盐酸多巴胺注射液、去甲肾上腺素泵入升血压,反复盐酸肾上腺素1 mg、尼可刹米注射液0.375 g、盐酸洛贝林注射液3 mg 静脉推注,07:30 患者血压逐渐下降至78/34 mm Hg,心率下降至32 次/min,SpO2：65%,予床旁胸外心脏按压并继续上述抢救措施,08:30患者自主心率、呼吸仍未恢复,继续抢救。09:10 患者仍未恢复自主心率及呼吸,心音不能闻及,大动脉搏动消失,血压、氧饱和度、心率测不出,行床旁心电图提示心电活动消失,宣布死亡。

2 讨论

本例患者为行DSA 检查术后出现血压降低、心率增快、四肢湿冷、尿量少、意识障碍等表现,经积极对症处理后仍抢救无效死亡。患者死亡后院方与家属沟通,建议行尸体解剖明确患者死亡原因,家属不同意行尸体解剖,故目前不能完全明确患者真正死亡原因,但综合患者病史、症状体征、辅助检查等结果,符合过敏性休克表现,考虑为使用碘海醇引起的迟发性重度药物不良反应致死可能大。

碘海醇是第二代非离子型造影剂,具有改善制剂的理化性质,尤其是渗透压,减少了不良反应的发生,但该药不良反应的报道并不少见,且不乏死亡病例的报道［4-7］,因此不能认为碘海醇等非离子型造影剂是绝对安全的。但是造影剂过敏反应并不常见,据报道,临床常用非离子型碘对比剂药物不良反应发生率为0.34%～1.52%,严重药物不良反应发生率仅0.01%,死亡率不足0.001%［8-10］。有研究分析,碘海醇对神经系统和呼吸系统有较严重的损害,甚至导致死亡［11,12］,死亡原因多为过敏性休克和心跳骤停［13］。目前认为,造影剂过敏反应大多发生在应用造影剂后2 min 内［14］,但也存在延迟发生的过敏反应［15］,而本文报道病例便考虑为造影剂所致迟发性过敏反应。因此对患者在造影后24 h 内均应重点监护,并做好急救准备,而肾上腺素是严重并发症出现后须考虑的首选急救用药。

本文报道患者术前并未进行碘过敏试验。因为碘对比剂过敏试验没有预测过敏样不良反应发生的价值［11］(过敏试验结果呈阴性的患者也可能发生过敏样反应甚至严重过敏样反应,相反,结果呈阳性的患者也不一定会发生过敏样反应),甚至其本身也可以导致严重的不良反应发生［16］。碘造影剂使用指南第2 版也明确指出除非产品说明书特别要求,否则不需要进行碘过敏试验［17］。造影剂过敏试验方法及相关内容在2005 版中国药典中已被删除［18］。何平根等［19］通过一项涉及2368 例患者的研究发现,碘过敏试验对预防非离子型碘造影剂不良反应的价值没有统计学意义。因此,不建议采用碘过敏试验来预测碘对比剂不良反应的发生与否。

综合相关文献,结合本案例,整理目前关于有效预防碘造影剂不良反应的措施主要有：①水化：水化是目前经循证医学证实可预防碘造影剂不良反应发生的有效措施［20］,在使用碘对比剂前 6～12 h 至使用后24 h 内对患者联合应用静脉补液与口服补液进行水化,目的是促进造影剂的排泄,可减少不良反应发生率［21］。②预防性给药：预防性用药是否能减少不良反应的发生几率目前尚无确切证据。碘对比剂使用指南(第2 版)》［17］中不提倡预防性用药,《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》［11］认为对于既往有碘对比剂过敏史的高危人群可考虑预防用药。可选择的预防药物有抗组胺药、甲泼尼龙、泼尼松及氢化可的松等。地塞米松不建议作为首选的预防用药,因为其起效慢,达峰时间长,需要在体内代谢后才能发挥作用［22］。而到目前的有关研究表明,仅一些轻微的且无需医疗干预或仅需轻度干预的不良反应才能通过预防用药减少［11］。因此是否预防性给药需谨慎选择。③造影剂预处理：建议在使用前将碘对比剂加热到37℃［23］,并放置在恒温箱中,因为碘对比剂的粘度随着温度升高而降低,加热至37℃可使造影剂的粘度降低50%［19］,这样不但能提高患者的局部耐受性及减少不良反应的发生,还能更便于对比剂的注射。④心态护理：有研究表明心理焦虑、紧张等不良情绪也是引起患者不良反应的重要因素,会增加患者药物不良反应发生风险［24］。因此在进行DSA 检查前后,均应与患者进行充分沟通,降低患者的焦虑感。⑤询问病史,把握适应证范围：详细了解患者病史能够有效减少对比剂使用后的不良反应发生几率。既往有药物不良反应史或过敏史者为使用碘海醇发生药物不良反应的高危人群［25-27］；甲状腺功能亢进症(甲亢)是造影剂应用的绝对禁忌证［11］；骨髓瘤和球蛋白血症患者使用碘对比剂后容易发生肾功能不全［28］。因此,甲亢及既往非离子型碘造影剂使用过敏患者应作为绝对禁忌证；而高危因素患者需谨慎评估DSA 检查的风险/获益性。⑥其他：碘对比剂的储存要符合产品说明书的要求；争取使用最小剂量的碘对比剂来达到成像或诊断的标准；DSA 术中密切观察,术后常规予Ⅰ级护理、心电监护。

综上所述,本文报道1 例用碘海醇注射液行DSA术后死亡案例的临床资料,并结合相关文献,任何造影剂都有导致严重并发症的风险,而严重不良反应被严重低估,甚至防不胜防,可以致死。在碘造影剂的使用过程中应熟悉其不良反应,无论在使用前、使用过程中还是使用后都应做好预防、观测、监护工作,及时应对不良反应的发生,积极识别,早期处理。