樊婷，许彬，贺萍，田廷伦，罗婷，鄢希，钟晓蓉△

（1.四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心，四川 成都 610041；2.武警四川省总队医院，四川 乐山 614000；3.四川大学华西公共卫生学院·四川大学华西第四医院，四川 成都 610041）

紫杉类药物是乳腺癌术后辅助化学治疗（简称化疗）的标准治疗药物［1-2］，可选择多西他赛和紫杉醇，术后辅助使用多西他赛可提高高危、淋巴结阴性患者的无病生存（DFS）率［3］。E1199Ⅲ期临床试验研究显示，多西他赛3周方案或紫杉醇3周方案均优于紫杉醇3周方案［4］。白蛋白紫杉醇以小分子的白蛋白为载体，可提高肿瘤细胞内紫杉醇浓度，达到增效作用，且使用前无需预处理，不选取蓖麻油大分子为溶剂，有效减少了过敏反应［5-6］。GBG 69Ⅲ期临床试验结果显示，早期乳腺癌新辅助治疗中EC（表柔比星、环磷酰胺）序贯白蛋白紫杉醇较单用紫杉醇可显著提高病理完全缓解（pCR）率［7］。晚期乳腺癌一线治疗随机对照临床试验结果显示，白蛋白紫杉醇较多西他赛无进展生存期（PFS）、安全性均显著提升［8］。白蛋白紫杉醇在新辅助化疗及晚期解救治疗中的效果良好，但术后辅助化疗预后及与溶剂型紫杉醇或多西他赛的差异尚缺乏临床试验证据和真实世界研究数据。为此，本回顾性队列研究中对比了3种紫杉类药物在中国乳腺癌辅助化疗真实世界中的选用情况和预后差异。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：乳腺癌病理诊断明确；确诊时临床分期Ⅲ期；术前未行新辅助化疗，乳腺癌根治术或保乳手术后辅助化疗使用紫杉类药物；基本信息、病理资料、免疫组化信息等完整；术后化疗、放疗、靶向及内分泌治疗完整。研究方案已获四川大学华西医院生物医学伦理会批准，患者豁免知情同意书，接受化疗前均签署化疗同意书与方案沟通书，适合时签署超适应证用药同意书。

病例选择与分组：研究对象来源于四川大学华西医院乳腺癌信息管理系统的临床队列［9-12］，收集患者的临床信息、治疗信息，进行定期随访，并登记预后信息。选取2018年1月至2020年3月乳腺癌信息管理系统登记的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者1 925例，排除已行新辅助化疗患者241例和信息数据不全147例，最后纳入1 537例。随访时间截至2021年4月，根据患者术后辅助化疗方案使用紫杉类药物的不同，分为白蛋白紫杉醇组（147例）、多西他赛组（1 285例）、紫杉醇组（105例）。入组流程见图1。

图1 入组流程Fig.1 Trial profile

1.2 治疗方案与随访

术前，行穿刺活检，病理学确诊为乳腺癌，病理组织学类型包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌。接受乳腺癌改良根治术或保乳手术，术后行含紫杉类方案的化疗，包括紫杉类联合环磷酰胺，紫杉类序贯蒽环类和环磷酰胺，紫杉类联合铂类。用法用量分别为，多西他赛100 mg/m2、每3周1次，白蛋白紫杉醇260 mg/m2、每3周1次或125 mg/m2、每周1次，紫杉醇80 mg/m2、每周1次。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性者接受辅助抗HER2靶向治疗，激素受体阳性者接受内分泌治疗，中高复发风险者接受放疗［1］。术后2年，每3～4个月随访1次；术后5年，每6个月随访1次。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0统计学软件及Matchlt R4.0.4软件包分析。基线特征采用χ2检验及Bonferroni调整法进行两两比较；用Kaplan-Meier法进行生存分析；用Cox比例风险回归分析进行多因素分析；采用基于Logistic回归模型的倾向性评分匹配调整混杂因素，采用Log-rank检验进行生存率比较。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征比较

3组患者平均年龄为48.98岁，白蛋白紫杉醇组46.75岁，多西他赛组49.08岁，紫杉醇组50.88岁。乳腺癌患者复发的高危因素包括肿瘤直径＞2 cm、淋巴结阳性等，可表现为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达，3组间比较差异显著（P＜0.001）。Ki67表达在乳腺癌预后中也十分重要，Ki67高表达（≥30%）是乳腺癌的危险因子之一，3组间比较差异显著（P=0.048）。详见表1。

表1 1 537例乳腺癌术后辅助化疗患者临床病理特征［例（%）］Tab.1 Clinicopathological characteristics of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy［case（%）］

2.2 DFS率比较

3组患者中位随访时间为23个月。白蛋白紫杉醇组出现局部复发、远处转移4例，无死亡病例，2年DFS率为96.00%。多西他赛组出现局部复发、远处转移37例，无死亡病例，2年DFS率为97.80%。紫杉醇组出现复发、远处转移8例，无死亡病例，2年DFS率为94.80%。Kaplan-Meier生存分析结果显示，差异无统计学意义（P=0.095）。详见图2。

2.3 复发风险比较

采用Cox比例风险回归分析进行单因素及多因素分析，与多西他赛组比较，紫杉醇组复发风险显著升高［HR=2.3，95%CI（1.1，4.9），P=0.04］，而白蛋白紫杉醇组未改变复发风险［HR=1.3，95%CI（0.4，3.5），P=0.66］。当校正T分期、N分期、HR状态、Ki67混杂因素后，组间复发风险未见差异（P＞0.05）。详见表2。

表2 1 537例乳腺癌患者术后辅助化疗预后的Cox单因素及多因素分析Tab.2 Cox univariate and multivariate analysis of the prognosis of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

根据白蛋白紫杉醇与多西他赛临床病理特征差异，按年龄、临床分期和HR倾向性评分匹配。对不同治疗组进行倾向性评分匹配，多西他赛和白蛋白紫杉醇按1∶4匹配，多西他赛和紫杉醇按1∶4匹配，白蛋白紫杉醇和紫杉醇按1∶1匹配，仍未发现不同治疗组间DFS率的差异（P=0.70，0.35，0.53）。详见图3。

3 讨论

本研究基于大样本单中心乳腺癌队列，纳入1 537例早期乳腺癌患者，术后辅助化疗选择白蛋白紫杉醇（147例）、多西他赛（1 285例）、紫杉醇（105例）。相对于多西他赛，年龄≤40岁、肿瘤直径≥2 cm、淋巴结阳性的患者更倾向于在辅助化疗中选择白蛋白紫杉醇，整体人群未发现多西他赛、白蛋白紫杉醇和紫杉醇辅助化疗对DFS的影响。

美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌诊疗指南指出，紫杉醇1周方案作为术后辅助紫杉类药物的标准治疗方案［13］。经过长期随访，紫杉醇1周方案与多西他赛3周方案均显著改善了DFS（HR=0.84，P=0.011；HR=0.79，P=0.001）。紫杉醇1周方案对比多西他赛3周方案显著提高了三阴型乳腺癌DFS（HR=0.69，P=001）和总生存期（OS，HR=0.69，P=0.019）。而多西他赛3周方案在HR+/HER2-患者中提高了DFS（HR=0.76，P=0.004），并未改善OS［4］。白蛋白紫杉醇在三阴型乳腺癌患者中的疗效更优于传统紫杉类药物［14］。白蛋白紫杉醇作为一种新型紫杉类药物，尚无术后辅助化疗临床证据。本研究结果表明，9.56%的术后辅助化疗患者选择含白蛋白紫杉醇化疗方案。相对于多西他赛，年龄≤40岁、肿瘤直径≥2 cm、淋巴结阳性等复发风险高的患者更倾向于选择白蛋白紫杉醇。

白蛋白紫杉醇在新辅助化疗和晚期化疗中表现出优于溶剂型紫杉醇或多西他赛的疗效，但不同的给药剂量与周期疗效并不相同。GBG 69临床试验［15］中选择白蛋白紫杉醇150 mg/m2、每周1次，对比紫杉醇80 mg/m2、每周1次，有更高的pCR率（38.40%比29.60%，P=0.001），该临床试验在招募464例患者后根据独立监测委员会建议白蛋白紫杉醇剂量下调至125 mg/m2，并观察到该剂量在周围神经病变恢复的中位时间较150 mg/m2显著缩短。在乳腺癌晚期一线治疗临床研究［8］中，白蛋白紫杉醇（300 mg/m2、每3周1次，150 mg/m2、每周1次，125 mg/m2、每周1次）对比多西他赛100 mg/m2、每3周1次，仅150 mg/m2、每周1次的白蛋白紫杉醇PFS优于多西他赛组（12.9个月比7.5个月，P=0.006 5），且提示白蛋白紫杉醇1周方案较3周方案可提高客观缓解率（ORR）。白蛋白紫杉醇Ⅰ期临床试验［16］显示，白蛋白紫杉醇最大耐受剂量为300 mg/m2，高于紫杉醇的175 mg/m2。Ⅱ期临床试验［17］进一步显示，白蛋白紫杉醇使用300 mg/m2在晚期乳腺癌总体人群ORR为48%，一线治疗ORR为64%。但考虑高剂量白蛋白紫杉醇耐受，在一项白蛋白紫杉醇对比紫杉醇的Ⅲ期临床试验［18］中，在整体人群中使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，两者比较疾病进展时间（TTP）显著延长（23周比16.9周，P=0.006），二线治疗OS延长。在乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识［19］中，白蛋白紫杉醇的剂量选择260 mg/m2，可根据神经毒性减量至220 mg/m2。在乳腺癌化疗药物的血液毒性方面，白蛋白紫杉醇也是优于传统紫杉类药物的［7，20］。但本研究中未发现白蛋白紫杉醇对比溶剂型紫杉醇或多西他赛在DFS的差异，考虑可能与以下因素有关。1）白蛋白紫杉醇的周期与剂量选择，本研究中使用白蛋白紫杉醇3周方案占87.78%，采用1周方案仅占12.22%，且剂量选择的是较低的更易耐受的260 mg/m2（3周方案）和125 mg/m2（1周方案）。2）白蛋白紫杉醇组患者总体事件数量少，可能因随访时间短，仅4例发生复发或转移，亚组分析时均无差异，需继续随访观察长期生存情况。综上所述，基于本乳腺癌真实世界辅助诊疗模式队列研究，相对于多西他赛，年龄≤40岁、肿瘤直径≥2 cm、淋巴结阳性的患者更倾向于在辅助化疗中选择白蛋白紫杉醇。但本研究为单中心研究，对中国人群的代表性有限，随访时间较短，整体人群未发现多西他赛、白蛋白紫杉醇和紫杉醇辅助化疗对DFS的影响，尚需进一步长期随访。

A.白蛋白紫杉醇组、多西他赛组及紫杉醇组B.白蛋白紫杉醇组、紫杉醇组C.多西他赛组、白蛋白紫杉醇组D.多西他赛组、紫杉醇组图2 1 537例乳腺癌患者术后辅助化疗的无病生存率比较A.Nab-paclitaxel group，docetaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group C.Docetaxel group and nab-paclitaxel group D.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.2 Comparison of disease-free survival rate of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

A.白蛋白紫杉醇组、紫杉醇组B.白蛋白紫杉醇组、多西他赛组C.多西他赛组、紫杉醇组图3 1 537例乳腺癌患者经倾向性评分匹配后术后辅助化疗的无病生存率比较A.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and docetaxel group C.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.3 Comparation of disease-free survival rates of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy after the propensity score matching