李雪 综述 李晓华 审校

河南省人民医院眼科 河南省立眼科医院 河南省眼科研究所 河南省眼科与视觉科学重点实验室 郑州大学人民医院 河南大学人民医院，郑州 450003

增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是纤维增生膜形成而导致的视网膜脱离，严重者可致盲[1]。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是PVR形成的重要过程，从具有极性的上皮细胞转化为具有活动能力的间质细胞。EMT可导致上皮细胞成分，如紧密连接蛋白和E-钙黏蛋白减少；细胞外基质成分，如纤维连接蛋白(fibronectin，FN)、胶原蛋白、α-肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、波形蛋白增多。另外，PVR病变涉及多种细胞，其中以视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞和视网膜胶质细胞为主。目前的研究对RPE细胞参与PVR的发病机制已有一定的了解，而关于视网膜胶质细胞与PVR之间关系的报道较少。哺乳动物中，视网膜胶质细胞主要有Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，其不仅参与维持视网膜的正常生理功能，也参与视网膜疾病的发生和发展，是增生膜的重要组成部分。本文就视网膜胶质细胞与PVR形成的相互作用进行综述。

1 视网膜胶质细胞

1.1 Müller细胞

Müller细胞是视网膜主要的神经胶质细胞，也是星形胶质细胞的特殊类型，跨越整个视网膜。Müller细胞呈细长型，胞体位于内核层，发出的突起从外界膜至内界膜，由此形成网状。带状分支包绕着神经细胞的胞体，维持视网膜内环境稳定；微小分支包绕着神经细胞的树突、轴突及其突触，形成髓鞘，保护神经冲动传递。突起贴附于视网膜毛细血管壁，参与构成血-视网膜屏障[2]，将大分子营养物质转运给神经细胞。Müller细胞内有大量的糖原颗粒、内质网、核糖体和微丝，足端部可见大量线粒体，其可促进糖原分解和合成，支撑和营养神经元；也可合成谷氨酰胺合成酶，调节谷氨酸浓度，保护神经元；Müller细胞表面有许多神经递质及受体，可传递神经元之间的信息，具有神经干细胞潜能。

1.2 星形胶质细胞

星形胶质细胞以其星状形态命名，位于视网膜最内层，视盘处分布最多。由大脑沿视神经迁移至视盘，呈辐射状向外延伸，在胶质细胞中数量最多、体积最大。胞质内的原纤维是细胞骨架的主要成分，交错排列，伸入到胞突中沿着与胞突平行的方向分布。星形胶质细胞缝隙连接广泛，可以加强细胞间信息传递，分泌营养因子，摄取突触间隙神经递质，为神经元和轴突提供连接[3]，也是血-视网膜屏障的组成部分，其分布与视网膜血管分布相一致。

1.3 小胶质细胞

小胶质细胞来源于中胚层，属于单核吞噬细胞系统，分布于视网膜外核层、外丛状层、内丛状层、神经节细胞层和神经纤维层[4]，在胶质细胞中体积较小。生理状态下，小胶质细胞胞体小，呈细长或椭圆形，表面粗糙，有许多小棘突；胞核较小，呈不规则形、椭圆形、三角形或肾形。小胶质细胞是视网膜的免疫监管者，可以通过摄取、加工、处理、递呈抗原参与免疫应答[5]，在神经元微环境中，也可以通过形态和功能转化为反应性吞噬细胞参与免疫应答[6]。在正常视网膜中，小胶质细胞通常处于静息或休眠状态，具有先天的防御机制，促进组织修复，其活化可以保护视网膜神经细胞。病理情况下，小胶质细胞被激活，并且尝试修复损伤[7]。但若过度激活或失控，则会分泌有害因子，损伤神经元。

2 视网膜胶质细胞与PVR

视网膜胶质细胞与PVR的发生和发展是相互作用的。细胞因子是PVR中胶质细胞、RPE细胞和炎症细胞信号传递的重要桥梁，促进细胞生长、分化和活动[8]。胶质细胞参与血-视网膜屏障的构成，分泌细胞因子和生长因子[9]；同时，分泌的因子又能刺激胶质细胞的转化和增生，促进细胞外基质的合成及EMT，诱导PVR的发生和发展[10]。胶质细胞可以合成细胞外基质，其不仅是增生膜的重要成分，也能促进细胞迁移、增生、黏附和分化，过度沉积最终导致纤维化。此外，非编码RNA在PVR形成中也发挥着重要作用，可以通过调控胶质细胞参与其发病机制。

2.1 胶质细胞活化与PVR

受刺激后，Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞都可以发生活化，改变细胞形态或分泌细胞因子，促进PVR的发生和发展。Müller细胞受到刺激发生活化，该过程被称为“反应性胶质化”，表现为细胞肥大、增生，胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)高表达[11]。Müller细胞胶质化对视网膜有双重作用，既可以保护神经，促进视网膜修复；也可以促进神经变性，抑制组织的修复和神经再生[12-13]。星形胶质细胞活化后，调控细胞外基质的相关糖蛋白合成，从而分泌和合成多种生长因子。发生PVR时，由于血-视网膜屏障的破坏，小胶质细胞被激活，胞体增大变圆，突起减少或消失，呈“阿米巴样”，并且具有吞噬功能[14]，所以小胶质细胞可以改变其表型，发生迁移和增生。小胶质细胞活化后，还可以释放多种细胞因子，促进PVR的发生和发展。

2.2 星形胶质细胞与PVR

星形胶质细胞与PVR的形成密切相关。GFAP是星形胶质细胞和Müller细胞的重要标志物，维持星形胶质细胞形态的稳定，参与细胞增生和迁移。Müller细胞在PVR病变中具有转分化能力，可转变为祖细胞样细胞[15]。另外，在缺氧条件下，Müller细胞可以促进RPE细胞的增生和迁移[16]。但在PVR病变中，Müller细胞对RPE细胞的具体作用仍有待进一步研究。星形胶质细胞中α-SMA表达增加，表明胶质细胞发生转化，向成纤维细胞发展，促进了PVR纤维化，并且转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)又可以促进星形胶质细胞GFAP表达的增加[17]。因此降低GFAP表达可减轻纤维化，这将为PVR的预防和治疗研究提供方向。

2.3 胶质细胞分泌的生长因子与PVR

TGF-β主要由星形胶质细胞和小胶质细胞分泌。TGF-β结合相应受体，参与TGF-β/Smad信号通路，调控细胞的增生和分化。TGF-β分为5个亚型，其中TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在眼内均有表达，TGF-β2表达最多[18]。TGF-β2既可以激活其他细胞因子诱导PVR，也可以反过来促进胶质细胞增生。TGF-β还可以通过促进FN和胶原蛋白的合成，促进PVR纤维化。依那西普可以显著降低TGF-β和结缔组织生长因子的表达，抑制PVR形成[19]，为PVR的临床应用提供了一定的参考意义。

胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)主要由星形胶质细胞和小胶质细胞分泌。IGF对细胞的增生和分化有着重要作用，促进增生膜的形成及RPE细胞和Müller细胞产生牵引力，诱导视网膜脱离[20]。IGF-1还能促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等生长因子的分泌，促进PVR纤维化。胰岛素样生长因子结合蛋白-6在PVR患者中表达升高，可以作为PVR患者玻璃体和血清的重要标志物[21]。

VEGF主要由Müller细胞和星形胶质细胞分泌。VEGF促进微血管内皮细胞增生，增加血管通透性，促进新生血管形成，几乎所有增生膜中均可检测到VEGF的表达。结缔组织生长因子可抑制兔PVR模型VEGF的表达，降低胶原纤维的合成[22]。白细胞介素(interleukin，IL)-10可以下调VEGF，抑制IL-1和IL-6的表达，诱导RPE细胞凋亡，抑制RPE细胞增生和迁移[23]，从而抑制PVR。因此抗VEGF治疗可以有效防止PVR的发生。

bFGF主要由Müller细胞和星形胶质细胞分泌。bFGF促进血管生成，诱导EMT，参与PVR的病理过程。低浓度的bFGF促进视网膜胶质细胞有丝分裂；发生PVR时，视网膜缺血、缺氧、炎症等导致bFGF释放增多，可反过来刺激胶质细胞增生。研究表明，若bFGF持续刺激，模型兔的PVR程度会越来越严重[24]。

PDGF由视网膜胶质细胞和RPE细胞分泌。视网膜脱离可诱导RPE细胞和胶质细胞活化，促进α-SMA的表达及细胞外基质的合成，进而导致PVR的发生[25]；视网膜复位，视网膜胶质细胞和RPE细胞分泌PDGF减少，PDGF表达降低[26]。PDGF也参与视网膜神经突的生长，促进纤维血管膜的形成[27]。研究表明，吡非尼酮能够抑制PDGF，上调PEDF，抑制Müller细胞增生、迁移和胶原蛋白合成，可以作为PVR的靶向治疗药[28]。

2.4 胶质细胞分泌的细胞因子与PVR

Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞均可分泌肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)。TNF是促使肿瘤发生出血坏死的因子，分为TNF-α和TNF-β。TNF-α能够诱导EMT，与PVR密切相关，主要由活化的单核巨噬细胞、RPE细胞或小胶质细胞产生。TNF-α不仅在动物PVR模型中表达升高[29]，在PVR患者中也呈高表达[30]。另外，Müller细胞分泌的TNF-α可激活EGFR/p38/NF-κB/p62信号通路，加速RPE细胞的自噬和凋亡，促进视网膜屏障的破坏[31]。使用基质金属蛋白酶组织抑制因子3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3，TIMP-3)可抑制TNF-α诱导的VEGF，产生抗血管生成作用，延缓视网膜疾病的发展[32]。

Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞均可分泌IL。由于血-视网膜屏障破坏，炎症因子在PVR患者中表达升高，而炎症因子的升高又促进了细胞的增生和迁移，加速了PVR进程。IL-1是眼内微环境的重要炎症因子，可促进RPE细胞增生，IL-1β可促进Müller细胞趋化因子的表达增加[33]。IL-2促进细胞外基质的合成及TGF-β的表达[34]，而TGF-β又进一步诱导了胶原蛋白的合成，加速PVR的发生和发展。IL-6可促进RPE细胞增生、胶原蛋白合成及PVR纤维化[35]。同时，巨噬细胞迁移抑制因子在PVR患者玻璃体中的高表达又能使IL-6的表达水平升高[36]，进一步加速了PVR进程。IL是PVR的危险因素，如果能得到有效控制，将对临床提供参考意义。

单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)主要由Müller细胞分泌。MCP-1在血管通透性、神经系统损伤后的胶质化及神经元凋亡、血管生成方面起调节作用。视网膜脱离导致Müller细胞中MCP-1表达升高，小胶质细胞数量增加[37]。另外，MCP-1能够诱导巨噬细胞聚集，引起局部炎症反应，使VEGF表达升高[38]，也可以促进RPE细胞增生。因此，MCP-1表达升高引起的炎症反应、RPE细胞增生加速了PVR的发生和发展。

2.5 胶质细胞合成的细胞外基质与PVR

胶原蛋白可由视网膜胶质细胞产生，是一种胶原糖蛋白，是细胞外基质中的重要成分，也是纤维化的重要因素。人视网膜Müller细胞系MIO-M1表达胶原蛋白Ⅰ-Ⅶ、Ⅸ和Ⅺ型[39]。TGF-β能够诱导胶原蛋白合成，促进PVR发展。因此，曲安奈德通过抑制胶原蛋白合成，调节细胞外基质的重塑，减缓EMT的发生，在PVR的预防和治疗中具有临床应用价值[40]。

FN属于非胶原糖蛋白、纤维化标志物，是细胞外基质的重要成分，促进细胞增生、黏附、伸展和迁移。TGF-β可诱导胶原蛋白和纤维粘连蛋白的表达，促进细胞增生、迁移及纤维化，加快PVR的发展。磷酸肌酐-3激酶抑制剂可抑制FN和TGF-β2表达[41]，减少细胞外基质合成，可作为PVR的潜在治疗靶标。

2.6 非编码RNA对胶质细胞和PVR的作用

微小RNA(microRNA，miRNA)在视网膜、RPE细胞及胶质细胞中均有表达，维持视网膜的正常生理功能，在视网膜疾病的发生中起重要作用[42-43]。当发生PVR时，血-视网膜屏障被破坏，细胞进入视网膜和玻璃体腔。miR-148能够诱导EMT，在患者玻璃体液中表达增加[44]，而miR-4516通过靶向OTX1抑制TGF-β信号通路及RPE细胞诱导的分化和迁移[45]。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)调节着正常的视觉功能，若表达异常，将会导致视网膜功能障碍[46]。lncRNA不仅可参与TGF-β1诱导的EMT，促进PVR的发生[47]，还可抑制Müller细胞激活，延缓视网膜病变的炎症反应[48]。所以，非编码RNA有可能成为PVR疾病诊断和基因治疗的潜在靶点[49]。

3 小结

PVR是由视网膜损伤所引起的一种创伤愈合反应的结果。视网膜胶质细胞与PVR相互作用，在PVR病变中视网膜胶质细胞形态可发生改变，分泌生长因子和细胞因子，合成细胞外基质，促进EMT及PVR的形成。同时，分泌的因子和细胞外基质又刺激了视网膜胶质细胞增生和迁移，进一步促进了PVR的发展。此外，非编码RNA对视网膜胶质细胞也起着重要作用，调控PVR的发展进程。虽然目前对PVR的研究很多，但其复杂的发病机制并未完全阐明，还需进一步探讨，以开发新的生物标志物或治疗靶点，减少PVR的发生及其导致的视力损害。

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