成剑，张成武，刘杰，窦常伟，江恺

（浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院 普通外科/癌症中心/肝胆胰外科/微创外科，浙江 杭州 310014）

肝切除术是目前肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者获得长期生存重要的手段之一[1]，但术后复发率较高。术后辅助性经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）常用于肝癌切除术后的预防性治疗，但对HCC术后复发与生存的价值研究仍存在争议[2-3]。肝纤维化是肝病进展为肝硬化、肝癌的必经过程[4]。因此，及时动态了解肝纤维化的进程对肝癌术后的综合治疗有十分重要的作用。随着微创技术的不断成熟与改进，腹腔镜解剖性肝切除术（laparoscopic anatomical hepatectomy，LAH）因其创伤小、恢复快、近期疗效显著，远期疗效与开腹手术相当等优势成为中国各大医疗中心肝癌外科治疗的主要方式之一[5]。但LAH常常涉及大范围肝切除，辅助性TACE在预防肝癌术后复发的同时也可能对残留肝脏造成一定程度的损害。本研究旨在探讨辅助性TACE对LAH术后HCC患者早期肝纤维化的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析浙江省人民医院2019年6月至12月20 例行LAH术的HCC患者，其中男17 例，女3 例，平均年龄57.4（42～74）岁，Child-Pugh均为A级，ICG-R15平均为5.1%（1.0%～9.9%），均有慢性乙型病毒性肝炎病史。手术方式：腹腔镜下左半肝切除术4例，右半肝切除术4例，规则性肝段切除术12例。肿瘤最大径6.6（1.5～15.0）cm，肿瘤单发16例，2个病灶4例；微血管侵犯17例，切缘＞1 cm 14例；中国肝癌分期Ⅰ期16例，Ⅱa期2例，Ⅲa期2例。术后无胆漏、出血、肝衰竭、再次手术等严重并发症，均术后恢复良好出院。术后1 个月再次住院行辅助性TACE治疗。

纳入标准：（1）术前肝脏储备功能良好；（2）吲哚菁绿15 min滞留率实验（ICG R15）＜10%，剩余肝脏体积/标准肝脏体积＞40%；（3）限期接受LAH治疗；（4）具有术后高复发风险因素，包括出现大血管侵犯、微血管侵犯、肿瘤多发或肿瘤最大径大于 5 cm[6]。

1.2 随访方法

随访截至2022年5月，辅助性TACE术后1个月复查腹部增强CT，辅助性TACE术后2个月起每隔3个月密切随访复查，行肝脏MRI增强评估有无肿瘤复发转移。统计比较LAH术前分别与LAH术后1个月和辅助性TACE术后1个月血清肝纤维化指标四项即层粘连蛋白（laminin，LN）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）、三型前胶原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）和四型胶原（type Ⅳ collagen，CⅣ）水平，分析辅助性TACE对LAH术后HCC患者早期肝纤维化的影响。统计LAH联合辅助性TACE的早期（2年）无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）与总生存期（overall survival，OS）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行分析，正态分布的连续变量用（）表示。治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均得到随访，平均随访时间21 个月（1.2～32.6个月）。同LAH术前相比，LAH术后1个月血清肝纤维化四项无统计学差异（P＞0.05），而辅助性TACE术后1个月血清PCⅢ[（53.4±20.8）ng/mLvs（34.3±14.2）ng/mL，P＜0.01）]和CⅣ[（45.2± 22.9）ng/mLvs（29.7±10.4）ng/mL，P＜0.01]水平显著增高，见表1。1年和2年RFS分别为75%和55%，2年OS为75%。

表1 LAH术前、术后1个月及辅助性TACE后1个月患者血清肝纤维化四项指标比较（n=20）

3 讨论

TACE作为中晚期肝癌的重要治疗手段，其疗效已得到肯定。但对于肝癌根治性切除术后辅助的预防性治疗，褒贬不一。有研究对724 例HCC患者行肝癌根治性切除术后行辅助性TACE治疗，发现辅助性TACE治疗不能降低HCC患者术后的复发风险，但对术后存在高复发风险的患者具有延长生存时间的作用[2]。值得肯定的是，慢性乙肝患者肝纤维化程度常与肝癌的发生发展密切相关，因而有必要对其动态监测，以便早期诊断和治疗。

目前肝纤维化诊断和分期的“金标准”仍是肝活检组织病理学检查。但肝活检属于创伤性检查，不易被患者接受，约0.3%的患者肝穿刺后发生严重并发症，因此限制了其临床应用。此外，肝纤维化不均匀性分布常导致组织学评估错误[5]。以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型的应用可减少约30%～40%的肝活检需要，但这些诊断模型只对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值，对早中期肝纤维化分期的预测价值尚不尽人意[7]。本研究中患者均行大范围肝切除术，肝脏储备功能良好，肝纤维化轻，所以无创诊断模型应用价值不大。血清肝纤维化四项属于细胞外基质重要成分，能较好反映慢性乙型肝炎患者肝纤维化的程度，并能有效评估疗效[8-9]。目前血清肝纤维化四项在临床中应用十分广泛且成熟，价格低廉且易获取，患者依从性相对较高。

肝纤维化主要病理特征为细胞外基质的异常沉积，导致纤维性瘢痕的形成。LN属于细胞外基质中的非胶糖蛋白成分，沉积于肝脏基底膜中，在肝纤维化时，肌成纤维细胞增多，大量合成和分泌胶原、LN等间质成分。LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著[10-11]。本研究中HCC患者的肝脏储备功能良好，自我修复和再生能力较强，血清LN水平在LAH术后1 个月及辅助性TACE术后1个月无显著性升高。HA是细胞外基质中的肝血窦细胞降解的多糖蛋白，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，门静脉压力增高，侧支血流量增大，大量HA进入体循环，使血清HA总浓度增加[8]。本研究中血清HA水平在LAH术后均值升高，可能是由于术后残余肝脏门静脉血流量增加，门静脉压力增高，导致过多的HA进入体循环。血清PCⅢ水平反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变不一定增高。在肝纤维化早期诊断上价值较大[12]。当肝纤维化发生时，CⅣ最早增生的纤维，构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤维化过程。研究表明CⅣ与肝纤维化分期呈正相关[9]，对早中期肝纤维化具有较好的诊断价值[13]。本研究患者LAH术后1 个月血清PCⅢ和CⅣ水平升高不明显，而辅助性TACE后1个月血清CⅣ、PCⅢ水平显著升高。说明辅助性TACE可能会促进LAH术后残肝早期肝纤维化发展。究其原因可能是：（1）化疗药物具有较强的破坏血管内皮作用，而碘油栓塞引起肝细胞损伤，形成肝脏的炎症反应，细胞外基质各组分的合成沉积大于降解，这种动态失衡过程最终导致细胞外基质过量沉积，肝脏纤维组织增生[14]；（2）LAH常常涉及大范围肝切除，辅助性TACE作用于整个残肝，范围广、创伤大，在肝实质细胞损伤的早期即可使肝脏间质细胞迅速增值，并转为成纤维细胞，合成分泌大量的细胞外基质，导致TACE术后早期肝纤维化进展[15]。有证据表明，肝纤维化是一个动态且可逆的过程，肝纤维化和早期肝硬化由于缺乏典型临床特征而不易被及时发现，导致其发病率和病死率较高[16]。所以辅助性TACE在预防HCC患者术后复发的同时，应加强护肝及抗肝纤维化治疗，遏制肝纤维化发展趋势。

HCC术后早期复发一般是指2 年之内残肝出现转移灶。可能是这种微转移灶在术前就已发生，或者是手术操作所致的医源性播散[16]。所以辅助性TACE被多数肝脏外科学者所认同，尤其是针对存在术后复发高危因素的患者。一项纳入322 例伴有微血管侵犯的HCC研究显示，根治性切除术后行辅助性TACE组2年RFS为55.5%，而单纯手术组2年RFS仅为36.2%[17]。本研究中1年和2年RFS分别为75%和55%，2 年OS为75%，与文献报道相似。辅助性TACE术后积极抗纤维化治疗能否改善预后，仍需进一步研究。