王溢鑫，刘凤霞，王茂华，郭淼，张建友

(1.大连医科大学研究生院，大连 116000；2.扬州大学附属医院麻醉科，扬州 225000)

近年来，随着无痛胃肠镜的广泛开展，人们对于在胃肠镜检查中的舒适程度提出更高的要求。当前无痛胃镜常用麻醉药物主要有丙泊酚、咪达唑仑和辅助阿片类药物，但各有利弊[1-2]。丙泊酚在无痛胃镜中应用最广，但其对呼吸循环的影响和注射痛一直是其难以避免的问题。甲苯磺酸瑞马唑仑(remimazolam mesylate)是一种新型的苯二氮芯卓类药物，属超短效镇静/麻醉药物，通过非特异性组织酯酶快速水解，其起效和代谢更快，且代谢产物无活性，在安全性和有效性上均具有优势[3-4]。瑞芬太尼起效快、维持时间短，且对患者血流动力学影响轻微[5]。甲苯磺酸瑞马唑仑的清除率与体质量之间没有明显的关系，所以与按体质量给药比较，按固定剂量给药可能会有优势[6]，然而，临床实践并不一致。本研究拟对甲苯磺酸瑞马唑仑用于无痛胃镜诊疗时剂量与理想体质量的关系进行探讨，以期优化甲苯磺酸瑞马唑仑复合瑞芬太尼在无痛胃镜的应用效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2020年11—12月扬州大学附属医院内镜中心拟行无痛胃镜诊疗的患者，共200例，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为I或II级，体质量指数(BMI)18～30 kg·(m2)-1，年龄18～65岁，体质量60～100 kg。排除妊娠或哺乳期女性；术前存在明显心肺肝肾功能障碍者；患有严重的神经精神系统疾病者，近期服用苯二氮芯卓类和阿片类药物，或对其过敏者。本研究经扬州大学附属医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1.2治疗方法 理想体质量以[男性：身高-100(cm)；女性：身高-105(cm)]计算。将所有患者随机分为4组：理想体质量0.2 mg·kg-1甲苯磺酸瑞马唑仑组(W1组)；理想体质量0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞马唑仑组(W2组)；固定剂量5 mg甲苯磺酸瑞马唑仑组(F组)；理想体质量1.5 mg·kg-1丙泊酚对照组(C组)，每组50例。所有患者的性别、平均年龄、体质量指数、检查操作时间和生命体征见表1，各组间的临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。各组患者心率、平均动脉压和脉氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)比较均差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均复合理想体质量0.25 μg·kg-1瑞芬太尼。患者常规禁食禁饮，入手术室开放静脉通路，检查前5 min达克罗宁胶浆10 mL进行口腔表面麻醉。连续监测心率(HR)、血压(BP)和SpO2，操作前均给予鼻导管吸氧(4 L·min-1)。所有患者均先静脉注射小剂量瑞芬太尼 (江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：H20143314)0.25 μg·kg-1进行镇痛预处理，后根据随机安排，C组患者均给予理想体质量的丙泊酚注射液(阿斯利康制药有限公司，批号：X20092B)1.5 mg·kg-1，其余组静脉给予不同剂量的甲苯磺酸瑞马唑仑(恒瑞医药股份有限公司，批准文号：H20200006)。当改良警觉/镇静评分(modified observer's assessment of alert，MOAA/S)≤3分时即开始胃镜操作。若给药后3 min时MOAA/S评分仍≥4分，则记录为镇静失败，用丙泊酚补救完成检查。操作过程中根据体动追加药物，F组根据说明书每次追加2.5 mg来维持镇静，其余组追加初始给药剂量的1/4来维持镇静，使MOAA/S评分≤3分。15 min内，追加次数不超过3次。如15 min的时间窗内3次追加剂量不足以维持足够的镇静，判为镇静失败。若心率<50次·min-1，给予阿托品0.5 mg；血压降低幅度超过基线的30%时给予血管活性药物。SpO2<90%时，以托下颌处理或行面罩加压给氧。分别记录检查前、首次给药后、给药后每2 min进行MOAA/S评分，直到患者清醒。后每隔5 min记录一次，直到患者符合离院标准。

表1 4组患者基本资料比较

1.3观察指标 记录开始给药前(T1)、首次给药后(T2)、给药后2 min(T3)、给药后4 min(T4)、给药后6 min(T5)、操作结束时(T6)受试者HR、收缩压(SBP)/舒张压(DBP)、SpO2、MOAA/S评分、苏醒时间(最后一次给药至苏醒的时间)、达到离院标准的时间和不良反应(包括呼吸抑制、呛咳、呃逆和注射痛)。

1.4恢复指标 MOAA/S评分：5分，完全清醒，对正常呼名的反应正常；4分，对正常呼名的反应迟钝；3分，仅对大声和(或)反复呼名有反应；2分，仅对轻微推动或轻微晃动身体有反应；1分，仅对疼痛刺激(挤压斜方肌)有反应；0分，对疼痛刺激(挤压斜方肌)无反应[7]。离院标准：无或仅轻度疼痛；无或仅轻微恶心呕吐；坐位和行动不发生头晕；步态平稳，方可在家属陪同下离开医院[8]。操作结束后10 min进行第1次离院标准判定，之后每隔5 min进行1次，直至患者满足标准。

2 结果

2.1围检查期患者生命体征变化情况 无痛麻醉过程中，4组心率在同一时间点组间比较差异无统计学意义。F组在首次给药后血压较W2组和C组差异有统计学意义(P<0.05)，在给药后2 min较其余3组血压均差异有统计学意义(均P<0.05)。W1组在首次给药后血压较C组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组患者给药前后心率和平均动脉压的变化

2.2麻醉效果、复苏和不良反应情况 首次给药后，各组的MOAA/S评分(表3)均开始下降，首次给药后和给药后4 min，F组较W2组和C组MOAA/S评分差异有统计学意义(P<0.05)。C组在给药后4 min较W1组MOAA/S评分下降明显(P<0.05)。首剂用药的镇静效果方面(表4)，F组表现出明显的镇静不足，W2组成功率最高 (P<0.05)。C组成功率为86.0%，仅次于W2组的96.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。各组患者苏醒时间及最后一次给药结束至患者无痛胃镜结束满足离院标准的时间见表4，差异无统计学意义。4组患者给药后不良反应发生率较高，且常见的不良反应为轻度的呼吸抑制和呃逆，各组间比较差异无统计学意义。F组呛咳的发生率最高 (P<0.01)。丙泊酚组注射痛发生率为36.0%，与其他3组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表3 4组患者给药前后镇静深度的变化(MOAA/S评分)

表4 4组患者的麻醉效果、麻醉恢复和并发症发生情况

3 讨论

丙泊酚在无痛胃镜中应用最广泛，具有明显优势，但对呼吸循环抑制作用较大[9]。甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的苯二氮芯卓类药物，作用于GABAA受体[10]，起效快，代谢快，代谢产物无活性，并且对心率和血压影响小[11]。瑞芬太尼是一种μ受体的激动剂，起效和代谢极快，且不依赖肝肾功能代谢[12-13]。甲苯磺酸瑞马唑仑与瑞芬太尼具有相似的快速起效和消除作用，两者有很强的协同作用[14]。研究表明，芬太尼联合甲苯磺酸瑞马唑仑实施胃肠镜麻醉可获得较好的镇静镇痛效果[15]，但无论是芬太尼还是舒芬太尼，均具有起效慢、作用时间长的特点，而胃镜检查时间短，且检查完毕无需额外镇痛，因此与瑞马唑仑联合作用时间短的瑞芬太尼可能是更优的选择[16]。

甲苯磺酸瑞马唑仑应用于无痛胃镜诊疗时推荐剂量为5 mg，但临床实践中往往无法取得好的麻醉效果。另外，临床实践发现按照实际体质量给予甲苯磺酸瑞马唑仑产生的麻醉效应存在较大的个体差异，特别是对于肥胖患者和消瘦患者，易出现镇静不足或者显著的苏醒延迟。故本研究应用理想体质量来计算给药剂量组。研究结果表明，W1和W2组患者首剂麻醉效果显著提高。此外，大剂量W2组首剂麻醉成功率最高，但苏醒时间和离院时间均较小剂量的W1组无明显延迟；与传统的丙泊酚比较，麻醉效果也无明显差异。0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞马唑仑组镇静程度和起效时间均达到较优的水平，且首次剂量的维持时间与胃镜检查时间匹配更好。4组患者苏醒时间均为9～10 min，表明甲苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚对中枢神经系统抑制的恢复时间无明显差异，可满足胃镜检查的要求。

本研究发现，随着给药剂量增加，心率、血压波动幅度稍增大。W2组较早出现心率增快，这一特点可能对窦性心动过缓患者有独特的优势，这一结果与文献[17-18]研究结果一致。同时，固定剂量组也出现了心率增快的趋势，考虑是由于镇静不足而导致患者心率增快。C组在给药后2 min内血压下降最明显，所以甲苯磺酸瑞马唑仑与传统的丙泊酚比较，具有对循环影响小的优势[15]。瑞芬太尼常见不良反应为心动过缓。本研究中，甲苯磺酸瑞马唑仑复合瑞芬太尼应用于无痛胃镜，患者心率在首次给药后出现小幅增快，而后趋于平稳，因此二者配伍可更好维持心率的稳定。

此外，丙泊酚注射痛一直是影响胃肠镜检查患者舒适度的重要因素。本研究所有治疗组患者中，注射痛的发生明显低于丙泊酚组患者。因此甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉有效地避免了丙泊酚注射痛的不良反应。

综上所述，甲苯磺酸瑞马唑仑复合瑞芬太尼可为胃镜检查提供安全有效的镇静，采用理想体质量0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞马唑仑复合0.25 μg·kg-1瑞芬太尼更加适合无痛胃镜检查。本研究为单中心研究，并且未与瘦体质量组进行比较，鉴于瘦体质量计算复杂，实施有一定难度，为本研究的局限性。另外，甲苯磺酸瑞马唑仑的药动学和药效学是用标准的三室效应模型描述[11]，适用于靶控输注，因此在短时间镇静及全身麻醉中，应用靶控输注甲苯磺酸瑞马唑仑可能具有更好的效果，值得进一步研究。