罗梅娣 王水平 施兰铃

肝细胞肝癌在原发性肝癌中占比极高，是临床常见的恶性肿瘤，临床诊治重视程度极高。与本病相关的研究显示，本类患者的抗肿瘤免疫状态相对较差，表现为体液免疫与细胞免疫均处于失衡的状态，而对抗肿瘤免疫的改善，有助于疾病的控制，是治疗过程中的重点评估与监测方面[1-2]。近年来临床中采用卡瑞利珠单抗治疗多类恶性肿瘤的研究不断增多，其中可见本药治疗晚期肝细胞肝癌的研究，且对其疗效给予了一定的肯定，但是研究结果的差异仍存在，疗效及安全性的比较性研究差异较为突出[3-5]，且对患者抗肿瘤免疫的影响研究极为不足。因此，本研究现探究卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞肝癌患者中的疗效、安全性及对抗肿瘤免疫的影响，以为晚期肝细胞肝癌的诊治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年12月-2021年12月福建医科大学附属第一医院120例晚期肝细胞肝癌患者。纳入标准：20岁及以上；于本院进行诊治的肝细胞肝癌患者；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；知情同意及积极有效配合。排除标准：预计生存期<3个月；肝功能衰竭；妊娠期及哺乳期；相关治疗禁忌；凝血异常。根据随机数字表法分为对照组60例和观察组60例。对照组男39例，女21例；年龄36～78岁，平均（56.53±7.69）岁；TNM分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期20例；ECOG评分：0分30例，1分30例；肝功能分级：A级43例，B级17例。观察组男41例，女19例；年龄35～77岁，平均（56.60±7.71）岁；TNM分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期21例；ECOG评分：0分29例，1分31例；肝功能分级：A级44例，B级16例。两组上述基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有均衡性。本次研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组采用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20140103；规格：0.25 g×10片）进行治疗，750 mg/次，口服，1次/d，于餐后30 min温水送服。观察组则在对照组的基础上加用卡瑞利珠单抗进行治疗，以卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司；批准文号：国药准字S20190027；规格：200 mg×1瓶）200 mg静滴，每3周1次。两组均以3周为1个治疗周期，均治疗2个周期。

1.3 观察指标及评价标准

评估、检测及比较两组治疗效果、不良反应发生率、治疗前后的肿瘤标志物及抗肿瘤免疫。（1）治疗效果：治疗2个周期后对两组疗效进行评估，以患者治疗后病灶消失，且持续4周及以上为完全缓解；以患者治疗后病灶缩小30%及以上，且4周内无新病灶出现为部分缓解；以患者治疗后病灶缩小不足30%或增大不到20%为稳定；以患者治疗后病灶增大20%及以上，或出现新的病灶为进展[6]。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。（2）不良反应发生情况：对两组高血压、腹泻、食欲下降、手足皮肤反应及皮疹等发生率进行统计。（3）肿瘤标志物：于治疗前及治疗1、2个周期后采集空腹静脉血，采集部位为外周静脉血，采集4.0 ml送检，离心，采用酶联免疫法进行癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原199（CA199）及癌抗原125（CA125）等肿瘤标志物的定量检测。（4）于治疗前及治疗1、2个周期后采集两组空腹静脉血，采集部位为外周静脉血，采集4.0 ml送检，采用流式细胞仪及全自动生化仪进行细胞免疫（NK活性、LAK活性及CD3+）及免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）的定量检测。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，计数资料与计量资料分别以率（%）、（±s）表示，采用χ2检验、t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

观察组疾病控制率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较[例（%）]

2.2 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物比较

治疗前，两组肿瘤标志物比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗1、2个周期后观察组肿瘤标志物显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

组别 CEA（μg/L）AFP（μg /L）治疗前 治疗1个周期后 治疗2个周期后 治疗前 治疗1个周期后 治疗2个周期后对照组（n=60） 29.10±3.31 7.71±1.03 5.69±0.61 261.31±31.30 35.65±5.16 16.56±2.35观察组（n=60） 29.02±3.39 5.02±0.73 2.96±0.39 260.79±32.39 23.33±3.79 7.31±1.61 t值 0.130 16.505 29.207 0.089 14.905 25.152 P值 0.896 <0.001 <0.001 0.928 <0.001 <0.001

表3（续）

2.4 两组治疗前后细胞免疫比较

治疗前，两组细胞免疫比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1、2个周期后，观察组的细胞免疫显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组治疗前后细胞免疫比较（%）

表4（续）

2.5 两组治疗前后免疫球蛋白比较

治疗前两组免疫球蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1、2个周期后观察组的IgG、IgM显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而两组IgA比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组治疗前后免疫球蛋白比较[g/L，（±s）]

表5 两组治疗前后免疫球蛋白比较[g/L，（±s）]

组别 IgA IgG治疗前 治疗1个周期后 治疗2个周期后 治疗前 治疗1个周期后 治疗2个周期后对照组（n=60） 2.76±0.23 2.82±0.25 2.86±0.26 11.13±1.32 13.32±1.56 15.35±1.72观察组（n=60） 2.69±0.25 2.90±0.26 2.93±0.28 11.09±1.35 15.65±1.80 17.32±1.96 t值 1.596 1.718 1.419 0.164 7.577 5.851 P值 0.113 0.088 0.158 0.869 <0.001 <0.001

表5（续）

3 讨论

肝癌是临床常见恶性肿瘤，本病早期症状体征并不明显，故较多患者确诊时已为中晚期，严重危害患者的机体健康及生命安全。临床中与晚期肝癌相关的诊治研究众多，其中关于血液指标的研究是重点之一。肝癌患者的肿瘤标志物研究与检测相对多见，其中CEA、AFP、CA199及CA125是在肝癌患者中表达相对较高的肿瘤标志物，其在本类患者的血液中呈现较高的水平，而随着疾病的干预与控制，其表达水平也随之降低，在肝癌治疗干预效果的评估中具有一定的参考价值[7-8]。除此之外，恶性肿瘤患者的免疫应答、免疫逃逸及其他相关免疫方面也是研究的重点，而肝癌患者也普遍存在抗肿瘤免疫失衡的情况[9-10]。与肝癌患者相关的研究显示，其中的细胞免疫及体液免疫均呈现相对失衡的状态。其中细胞免疫中的NK活性、LAK活性及CD3+等指标呈现相对低下的状态，对于疾病的控制影响不佳，而及免疫球蛋白中的IgA、IgG及IgM等指标在本类患者中也呈现失衡的状态，对其进行有效的提升，有助于提升患者的抗肿瘤免疫能力[11-13]，对于疾病的控制与干预也有一定的临床作用。临床中近年来采用卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞肝癌的研究虽可见，但是其全面细致的效果研究，包括对患者抗肿瘤免疫的影响研究不足，而本药作为免疫治疗药物，其可阻断PD-1，进而提升对肿瘤细胞杀伤能力，在激活人体的抗肿瘤能力方面具有一定的作用[14-16]，但是其相关的研究仍有较大的空间。

本研究探究卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞肝癌患者中的疗效、安全性及对抗肿瘤免疫的影响，结果显示，加用卡瑞利珠单抗的效果显著优于单用阿帕替尼，表现为治疗后的疾病控制率相对更高（P<0.05），而其不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），说明其疗效较好的同时，安全性也值得肯定，与此同时，患者治疗后的肿瘤标志物相对更低，细胞免疫及IgG、IgM则相对更高（P<0.05），进一步肯定了其对于疾病的控制效果及对抗肿瘤免疫的影响作用，但是其对于IgA的改善未见明显优势，可能与其主要对机体的细胞免疫影响更大等有关。分析原因，加用卡瑞利珠单抗可与PD-1受体结合并，有效阻断PD-1/PD-L1通路，从而激活及恢复机体的抗肿瘤免疫能力，进而对肿瘤细胞起到抑制作用[17-18]，故相关的肿瘤标志物及抗肿瘤免疫指标的表达均相对较好，而这也为疾病的控制提供了较好的免疫治疗条件[19-20]，故综合应用优势相对突出。

综上所述，卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞肝癌患者中的疗效较好，安全性值得肯定，且可有效改善抗肿瘤免疫状态，在晚期肝细胞肝癌患者中的应用价值相对更高。