席一鸣，任长杰

（1.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272011；2.山东第一医科大学，山东 济南 250000）

0 引言

根据2021年7月发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》显示我国心血管疾病患者数量达到了3.3亿，其中高血压发病率最高，而据研究估计目前全世界有10亿以上的人口患有高血压，每年有900万以上的人死于心梗、肾衰及脑出血等并发症[1-2]，患者数量的增加及年轻化导致疾病的复杂化，迫切需要新的临床治疗方法。Krum等人于2009年首次报道经RDN技术治疗顽固性高血压[3]，美国心脏学会（AHA）则于2008年将顽固性高血压定义为：在改善生活方式的前提下，尽管同时使用3种类别的抗高血压药物治疗（其中一种为利尿剂）4周但患者血压仍不能达到目标值或需要4种及以上的药物治疗才能控制的可控性难治性高血压[4]。根据国外研究估计在高血压患者中顽固性高血压患病率大概在10%-20%[5]，按此标准我国目前相关患者数量至少在2800万左右。顽固性高血压多与肾脏密切相关，其中以肾血管性高血压最常见，除明显的肾动脉狭窄等血管解剖结构异常需行血运重建（如肾动脉内支架植入术-PTRAS）外[6]，由于肾脏相关结构受交感神经的支配明显，在肾动脉结构未出现明显异常（如严重狭窄）时，可通过降低交感神经对肾及肾动脉的支配效应甚至由此控制全身交感神经活性来有效治疗顽固性高血压[7]。

1 肾脏相关神经解剖结构及功能机制

1.1 解剖结构

肾脏是位于腹膜后间隙的成对器官，双侧肾大都平对T12~L3水平，肾动脉在L1~2水平入肾门供血，肾脏交感神经主要来自肾丛，其主要发自胸腔内脏神经丛下部、腹腔神经丛及神经节、肠系膜上神经节、肾脏下部与后部神经节等[8]，肾丛可沿肾动脉入肾，包绕肾动脉近端1/3的神经节，发出的神经纤维可分布于肾动脉的上下表面并围绕肾动脉中远段2/3，在朝向肾门的过程中它们之间可由斜向纤维稀疏连接[9]。交感神经对肾脏的调控作用主要通过传入及传出途径完成，由肾脏到中枢神经的感觉传入神经与由中枢神经至肾脏的交感传出神经组成[10]，两种途径的活动可对血压产生重要影响。

1.2 生理病理机制

感觉传入神经随肾动脉及输尿管近端进入肾盂密集的分布于肾盂壁上，并在一定程度上支配肾血管，神经生理学记录表明，传入纤维主要感受机械、化学刺激信号，对肾灌注压、肾缺血缺氧、肾盂压等许多局部因素变化做出反应，对大鼠和猫的研究表明，肾传入纤维可投射于胸椎下部与腰椎上部的背根神经（DRG）的细胞体中央[11]，而与交感神经在肾组织中的广泛分布不同的是通过使用抗降钙素基因（CGRP）和P物质的抗体进行免疫组化证实，肾皮质及髓质中几乎没有感觉传入神经纤维[12]，感觉传入神经激活后可产生抑制性肾-肾反射与兴奋性肾-肾反射分别导致肾交感神经活性降低与增加，决定其效应的因素主要为刺激肾感觉神经的信号因子种类，如在正常大鼠研究中，机械信号刺激感觉传入神经会降低交感传出神经活性并增加尿钠排泄来保持血压稳定，而对慢性肾脏病（CKD）的相关研究中，炎症等化学类信号刺激感觉传入神经则可加强肾交感传出神经兴奋性。

在很多病理条件下（如高血压、心力衰竭等）由于交感神经代偿机制的启动，肾血管紧张素Ⅱ的增加会降低肾感觉神经的反应性，导致抑制性反射减弱，兴奋性反射占优势，将加重高血压和钠潴留程度[12,14]。此外肾感觉传入神经的兴奋也可经中枢神经导致肾交感传出神经活性乃至全身交感神经张力的增加，如对清醒绵羊的研究已确定下丘脑室旁核（PVN）是心力衰竭时增强肾交感传出神经活性的中心部位，而Patel实验室在慢性心力衰竭大鼠模型的研究中发现延髓头端腹外侧区（RVLM）投射至PVN的神经元活性增加，同时还发现了PVN与RVLM之间存在一种神经联系，而这种联系也可通过直接刺激肾传入神经而激活[13-14]。由中枢神经系统发出的交感传出神经广泛的作用于肾脏，其通过分泌去甲肾上腺素刺激α1b-肾上腺素受体增强肾小管的重吸收作用，激活β1-肾上腺素受体可促使球旁细胞分泌肾素，α1a -肾上腺素受体的刺激使肾动脉收缩减少肾血流量可使小管液中钠离子减少进而刺激致密斑促进肾素分泌，共同作用启动RASS系统使血管紧张素与醛固酮分泌增多，最终导致外周动脉收缩、钠水潴留及心脏活动增强进而使血压升高[15]。

2 RDN治疗难治性高血压的适应证与禁忌证

目前研究证明RDN是一种安全的治疗顽固性高血压的方法，但其属于有创治疗，直接对肾动脉造影增加肾脏负担且射频会对动脉壁造成损伤，有导致闭塞、破裂、夹层及动脉瘤的形成的风险[16]，在Symplicity HTN-1中，对45例顽固性高血压患者进行了队列研究，在手术中发现一例肾动脉夹层(在射频消融操作前)并无其它相关并发症发生，在一项关于153例患者的长期随访(包括HTN-1中的45例患者)，最终有3例腹股沟假性动脉瘤及1例肾动脉夹层的发生，且治疗效果较理想[17]，原则证明试验也表明了射频消融过程中患者会出现程度不等的疼痛感，但在术后并未持续[18]，但为确保疗效及安全性RH患者必须符合相应的适应证，同时排除禁忌证。

2.1 适应证

实行RDN术的主要治疗对象是符合药物治疗的耐药标准且血压难以控制者，即在使用三种或三种以上抗高血压药物（包括利尿剂）且在应用最高药物耐受剂量的情况下，患者的平均诊室血压仍>140/90mmHg，如合并糖尿病则患者平均诊室血压>130-139/80-85mmHg，有慢性肾脏病的患者平均诊室血压>130/80mmHg[19]，尤其是严重高血压（平均诊室收缩压≥160毫米汞柱，24小时动态血压的平均收缩压≥140mmHg），应在患者合理使用药物并排除“白大衣高血压”及继发性病因如原发性醛固酮增多症、库欣综合征、主动脉缩窄、嗜铬细胞瘤、甲状腺相关疾病等时进行监测[20]。

目前随着RDN研究的进展发现其在控制交感神经过度活动中的应用可能还有其他潜在的适应证，包括治疗 慢性心力衰竭、心律失常、甚至是呼吸睡眠暂停及糖尿病等[21]，交感神经可以直接支配心脏也可以以心外膜的神经节为桥梁与心肌内在的神经节相联系共同支配心脏[10]，如在慢性心力衰竭中由于心输出量的减少等因素，动脉压力反射、心脏交感反射、心肺反射等能够使全身交感神经过度激活导致肾素释放、钠水潴留，并减少肾血流量，导致动脉收缩和心率加快，肾交感神经的激活也作用于中枢神经系统，进一步增加整体交感神经张力引起去甲肾上腺素水平升高；血浆去甲肾上腺素的升高与充血性心力衰竭患者的死亡率相关，此外RASS轴的过度激活也可引起心脏重构[21-22]，而RDN能在一定程度上减轻肾神经对全身交感神经的兴奋作用。

2.2 禁忌证

除了一般情况如高龄（>80岁）、体征不稳定、造影剂过敏与基础情况差外，RDN的操作中对肾动脉的直接造影需要使用较大剂量造影剂，会对肾功能造成负担，在血管造影中使用碘化造影剂是严重肾功能不全患者的禁忌，目前普遍认为患者的GFR<45mL/(min·1.73m2)（此时肌酐可能处于正常水平）属于RDN的禁忌证[23]。由于需要对每侧的肾动脉分配合适的消融点以实现环形消融而不会严重损伤肾动脉，因此肾主动脉过短(从动脉开口到分支的距离小于20mm)被认为是目前可用的RDN装置的使用禁忌证 ，如果分支口径足够大，消融点可分布在分支与主干间，RDN仍可安全有效[24]。该手术需用肝素、阿司匹林等药物，为防止意外出血，消化道溃疡活动者、近6个月有卒中或活动性脑出血的患者禁用。为了发挥及保持RDN的疗效，既往有经皮肾动脉成形术者一般也不在考虑范围内，而正常动脉变异如副肾动脉、多支肾动脉、肾动脉狭窄（≤50%）与肾动脉轻度钙化等为该手术的相对禁忌证 ，是否治疗需进一步评估决定[25]。

3 RDN治疗顽固性高血压的机制与疗效

3.1 机制

交感神经的活动是肾脏与心血管病理关系的重要组成，通过感觉传入与交感传出途径，交感神经与肾脏之间可相互影响，生理条件下肾交感神经活动可根据机体情况调节肾脏功能及外周动脉的舒缩，肾脏也可是交感神经异常激活增加的来源[26]，RDN可降低肾脏乃至全身交感神经的张力，具有降低血压和改善肾功能的潜力，如Amanda等人对5/6肾切除术后的大鼠（CKD模型）行选择性去传入肾神经（ARD）的研究表明CKD组的大鼠动脉压平均下降了15%，肾脏交感神经活性逐步恢复，部分肾功能也得到了改善[27]。在HTN-1试验中挑选了治疗组中的10名患者，经去甲肾上腺素（NE）溢出试验表明其在治疗后也平均降低了47%[28]。既往通过外科手术中断下胸椎和腰椎区域的交感神经，这种治疗显著降低了血压，由于是非选择性的离断交感神经，造成了较多严重的副作用，如直立性低血压、晕厥、活动障碍等[3,28]，随着药物的发展该方法逐渐被放弃。RDN是一种更具选择性的改变交感神经张力的方法，其主要在肾动脉中操作，有相应的治疗靶点，损伤范围更小，且目前主要采用多电极消融导管较以往单电极导管操作更方便，手术时间更短。

3.2 疗效

Krum等在50例患者中行非随机性相关研究(排除5名肾动脉解剖异常者)，在接受手术的患者中（平均服用4.7种降压药），基线血压177/101mmHg，术后1、3、6、9和12个月时的平均血压变化为-14/-10、-21/-10、-22/-11、-24/-11、-27/-17mmHg。被排除在研究之外的5名患者的平均诊室血压分别变化3/-2、2/3、14/9和26/17mmHg[3,18]，后在此基础上对153名患者（平均服用5种降压药）进行研究，基线血压为176/98 mmHg，术后1、3、6、12、18和24个月的诊室血压变化为-20/-10、-24/-11、-25/-11、-23/-11、-26/-14和-32/-14mmHg[18]。HTN-2试验对106名患者采用随机对照试验，分为治疗组（n=52）与对照组（n=54），治疗组（平均服用5.2种降压药）的基线血压为178/96mmHg，对照组（平均服用5.3种降压药）的基线血压为178/97mmHg，治疗组在6个月时的动态血压监测示-32/-12 mmHg，对照组与基线检查时相比无明显变化[29]。以上研究同时表明了RDN降血压的作用具有持久性，未观察到明显的时间依赖性神经再支配。但在HTN-3随机对照研究却发现与对照组相比，RDN组6个月随访中并未观察到患者血压显著降低，推测造成这种现象的原因可能与患者降压药物使用不规范、RDN操作缺乏标准化，操作者经验因素影响等造成去神经不充分[30-31]，在近年进行的HTNOFF和HTN-ON等研究针对以上问题，通过随机盲法、细化血压测量、统计药物服用情况（尤其注意患者的药物依从性）以及制定更标准化的RDN操作方法，与对照组比较，RDN组在3个月及6个月时的随访中诊室与动态血压明显降低，均未出现重大不良事件[32-33]。随后的RADIANCE-HTN SOLO试验探讨了在停止服用降压药物情况下使用血管内超声技术辅助进行肾交感神经射频消融，2个月后治疗组动态收缩压变化-8.5mmH，明显大于对照组的-2.2mmHg[34]。

4 总结

RDN对顽固性高血压的治疗效果通过近些年研究逐渐被认可，交感神经在人体中的影响相当广泛，心血管系统及肾脏是其影响的主要内脏系统（或器官），而肾脏本身的功能，如排水、调节酸碱与电解质平衡及参与RASS系统等功能使其在血压的调节中起着举足轻重的地位。在很多病理条件下，肾交感神经乃至全身交感神经的异常活动通过影响心肾的生理功能导致钠水潴留，心肌收缩增加及外周血管收缩等使血压更加难以控制，而RDN可高度选择性的消融支配肾动脉的交感神经进而降低交感支配程度，以交感神经的解剖及生理为基础，可在一定程度上减轻全身交感神经张力，从而使顽固性高血压得到理想控制。由于交感神经生理功能影响广泛，近些年还有研究指出其在慢性心力衰竭、心律失常甚至糖尿病等疾病中也有潜在治疗适应证，但由于RDN研究时间较短、样本量及研究方法较少且HTN-3试验并未获得理想的结果，因此需要在更大样本量的基础上进行方法与目的更加丰富的临床试验、制定更加标准化的操作治疗。