王思红，吴建发，柳 洲，姜伶俐

(上海市健康医学院附属周浦医院妇产科，上海201318)

子宫内膜癌是女性疾病中常见的妇科肿瘤，仅次于宫颈癌。2015年我国子宫内膜癌新发病例约63400例，死亡病例约21800例[1]。随着我国生育率下降及生育年龄延迟，有14%[2]子宫内膜癌患者处于育龄期，而45岁以下子宫内膜癌患者可达7.1%[3]，部分患者十分渴望保留生育力，同样也是提升生育率的人群之一。NCCN指南所示：子宫内膜癌的标准治疗方式为全子宫+双附件±盆腔淋巴结清扫±腹主动脉淋巴结清扫。随着生育年龄及强烈需求的改变，子宫内膜癌保育治疗也逐渐成为一种治疗方式。子宫内膜癌保育治疗主要考虑到复发，转移，恶化等预后问题，正确筛选合适的子宫内膜癌患者显得十分重要。综合国内外指南对其标准大同小异。子宫内膜癌的术前评估包含病理学分级及影像学检查，与子宫内膜癌的诊断及治疗方式有直接联系，在临床上，正确评估病理分级及影像学检查存在误差，会使部分患者误诊及延误诊治。分子分型是子宫内膜癌研究热点话题，对子宫内膜癌患者的预后及手术后治疗有一定指导作用[4]，将分子分型应用在筛选子宫内膜癌保留生育功能人群可能起到作用。本文拟通过子宫内膜分型在筛选子宫内膜癌保留生育人群进行综述。

1 子宫内膜癌保留生育功能标准

中华妇产科学、欧美等国家对子宫内膜癌保育治疗有相应指南及共识。根据2018年NCCN[5]指出及中华妇产科学[6]列出子宫内膜癌保留生育功能治疗纳入标准：①病理诊断为子宫内膜样腺癌G1级，并经病理学专家确认。②病灶局限于子宫内膜层，影像学评估无肌层浸润及转移证据。③原则上年龄小于40岁，最大不超过45岁。④无药物治疗及怀孕禁忌证。⑤有强烈生育意愿并签署保留生育力知情同意书。⑥有良好依从性，并能进行随访者。子宫内膜癌保育治疗纳入主观标准基本是子宫内膜癌腺癌G1级，影像学评估无转移，而病理及影像学评估存在主观误差，可能会造成误诊。如何减少因主观标准造成误诊，对保育治疗患者十分重要

2 传统分型筛选子宫内膜癌保育治疗人群

2.1 子宫内膜样腺癌G1级与保育治疗1983年Bokhman[7]提出根据子宫内膜癌对激素的敏感性将其分为Ⅰ型子宫内膜癌和Ⅱ型子宫内膜癌。Ⅰ型为雌激素依赖性，约80%以上，主要的病理组织学分型是子宫内膜腺癌，此型预后好，多发于绝经后女性，合并高血压，糖尿病等内科疾病[8]。Ⅱ型为非雌激素依赖型，约10%，主要病理组织学分型为透明细胞癌、浆液性癌、癌肉瘤等，预后差[9]。

子宫内膜癌保育治疗病理类型为子宫内膜样腺癌G1级。子宫内膜癌病理组织学类型的鉴别主要由病理学专家识别，Helpman 等[10]研究22%的术前诊断为G1级子宫内膜癌在最终病理检查中升级，15%的术前诊断G2级子宫内膜癌在最终病理评估中降级。有一项对子宫内膜癌的研究中，3名病理学家仅有62．5%的诊断一致率[9]。Hoang等研究表明[11,12]组织学类型和肿瘤分级的观察者间一致性为中度到较差。各组织学分型在镜下存在重叠迹象，如子宫内膜腺癌与子宫内膜浆液性癌组织学形态难鉴别[13]，预后大不一样，治疗方式也不一样。

Bokhman分型中Ⅰ型主要是低级别子宫内膜样癌，Ⅱ型主要是浆液性子宫内膜样癌等未分化癌及高级别子宫内膜样癌，Ⅱ型较Ⅰ型预后差。从分子水平分析，Ⅰ型子宫内膜癌中主要的基因变化为：抑癌基因PTEN失活、癌基因K-RAS 突变、β-catenin 激活、微卫星不稳定(MSI)及PIK3CA、ARID1A基因突变等[13]。Ⅱ型子宫内膜癌中，抑癌基因p53突变和癌基因HER2过表达是其主要的基因变化，其次为PPP2R1A、p16、IMP3基因突变等[14]。Bokhman[7]二分法研究中20%的Ⅰ型子宫内膜癌复发，50%Ⅱ型子宫内膜癌不复发，两型之间复发率有一定差别，其中的差别仅仅靠病理分型去预测是不够的。结合病理分型及分子分型看，两型之间的病理分型可能重叠，同型之间的预后可能不一致。所以，两型之间存在病理及预后重叠，在保育治疗中选择纳入人群时若仅仅以病理分型进行指导，可能使部分患者丧失保育治疗或增加部分患者的额外治疗。Raffone等[15]研究中TCGA子宫内膜癌四类分型中，每一型的预后与临床病理因素无关。由此可见，仅以子宫内膜癌传统分型指导保育治疗筛选人群存在不足，仍有待进一步改善或者其他分型联合或者取代。

2.2 子宫内膜癌肌层浸润与保育治疗徐流凤等[16]研究中对年轻子宫内膜癌肌层浸润术前术后对比，术前核磁提示26.9%无肌层浸润者被诊断为浅肌层浸润。目前英国妇科肿瘤协会将肌层浸润≤50%可纳入保育治疗人群[17]。研究中浅肌层浸润保守治疗成功案例，但是例数相对少。肌层浸润是否纳入保育治疗条件，主要考虑肌层浸润程度对疾病预后的影响在可控的范围；影像学评估肌层浸润存在假阳性可能，会使部分患者失去保育治疗机会，需要一个更好的评估方式去联合或者代替，减少失去保育机会的患者。

3 分子分型筛选子宫内膜癌保育治疗人群

随着精准医疗及分子水平的发展，子宫内膜癌的分型不再局限于组织学。2013年TCGA[18]研究将子宫内膜癌有可能被重新分为四类，将373例子宫内膜癌(子宫内膜样腺癌307例、浆液性腺癌53例、混合型腺癌13例)分成4个不同的分子亚型：POLE突变型(7%)、MSI 型(28%)、低拷贝数型(39%)、高拷贝数型(26%)。该型对子宫内膜癌的预后及治疗有了新的认识，但由于价格昂贵及技术等因素，未在临床上普及。TCGA的替代分型ProMisE分型操作相对简单，该方法利用POLE核酸外切酶区域测序、免疫组织化学检测MMR 蛋白和p53，从而将子宫内膜癌分为4个分子亚型：POLE核酸外切酶突变型、错配修复功能缺陷型(MMR-d)、p53野生型(p53wt)、p53突变型(p53abn)，TCGA及ProMisE的生存曲线高度相似[19]。

3.1 POLE突变及保育治疗应用POLE是一种DNA聚合酶，主要参与DNA的合成与复制，主要在DNA链延长过程中纠正复制错误[20]。分子水平上，此类肿瘤突变特征表现为PTEN(94%) 、PIK3CA(71%) 、PIK3R1(65%) 、FBXW7(82%) 、ARID1A (76%) 、KRAS (53%) 和ARID5B(47%) ，且具有高的TMB 水平(232×106muts /Mb) 和丰富的肿瘤浸润淋巴细胞。TCGA研究中POLE突变型子宫内膜癌大多是EEC，特别是组织病理分级3级的EEC，约占10%左右，低级别和高级别子宫内膜样腺癌分别约占6%和15%～22%且G3级明显多于G1/G2[21]。虽然POLE突变G3级多于G1/G2级且伴有丰富淋巴细胞浸润，但该型的预后相关指标在四型中最好[8,22]，最有优势行保育治疗。

由此可见单纯靠组织病理分型则可能把POLE突变型中的G3、G2级排除在保育治疗中而额外增加手术或放化疗，失去保育治疗的机会；甚至在G1和G3级的子宫内膜腺癌和浆液性癌的形态学上分辨不清[13]，把真正的G3级降级为G1级进行保育治疗，错过最佳治疗时机。研究表明[23]，POLE突变分型可以独立预测疾病进展，该型患者可避免术中淋巴结清扫，减少手术时间及淋巴清扫后的并发症，对临床治疗起到一定指导作用。虽然该型预后最好，但是否所有该型患者都可以常规行保育治疗，及POLE突变型第一次行保育治疗失败后，是否可以再次行保育治疗；是否只要是此类分子分型、其他保育治疗的条件可以相对放宽，有待更多循证依据对临床进行指导。

3.2 MSI型及保育治疗应用DNA错配修复基因( mismatch respire，MMR)缺失会导致DNA碱基错配无法校正，从而引起具有微卫星短串联重复序列长度改变，导致MSI的发生。突变包括PTEN (88%) 、RPL22 (33%) 、KRAS (35%) 、PIK3CA(54%) 、PIK3R1(40%) 和ARID1A(37%) ，且具有较高TMB 水平(18×106 muts /Mb)，该亚型约占子宫内膜癌的30%[18]，且多为高级别子宫内膜腺癌，预后相对好。在TCGA研究者中，28.6%的低级别子宫内膜样癌和54.3%的高级别子宫内膜样癌属于MSI组，没有发现浆液性或混合性子宫内膜癌[8]。Lynch综合征属于MSI亚型中的一种[24]，由MMR基因突变引起的，具有遗传性，常合并消化系统肿瘤的子宫内膜癌。若合并Lynch综合征则有遗传子代的风险，分子分型检测可以鉴别，组织学则无法替代。研究[5]中5%的子宫内膜癌具有遗传性，Lynch综合征是具有遗传性，该型患者在进行子宫内膜癌保守治疗尚存在争议，若行保守治疗应该行基因染色体选择后的胚胎移植，进行选择性胚胎移植避免遗传子代风险。若此型患者进行保守治疗，筛选出低级别患者及无遗传基因患者才能最大程度减少患者的损失。

3.3 CN-L型及保育治疗应用主要包括中、低级别子宫内膜样癌，突变频率较低(2.9×10-6mutations/Mb)。突变谱主要为PTEN(77%)、CTNNB1(52%) PIK3CA(53%)、PIK3R1(33%)和ARID1A(42%)，约占总类30%，四种基因型中，处于居中等预后[18]，在进行保守治疗时纳入人群的筛选时，可综合多方面临床因素进行权衡考虑。

3.4 CN-H型及保育治疗应用是4个亚型中异质性最高的一组，预后最差[25]，约占20%[18]。主要特征为广泛的体细胞拷贝数变异和TP53(高达92%)、PPP2R1A( 22%)、PIK3CA( 47%) 的突变。多伴TP53基因突变，约75%的浆液性癌、25%的子宫内膜样癌(多为高级别子宫内膜样癌)属于此型，突变率低(2.3×10-6mutations/Mb). TP53作为子宫内膜癌不良预后的分子标记物，该组预后最差，提示疾病发生发展，恶化进展相对较快[26,27]，相对来说该型患者不适合行保育治疗。10%的子宫内膜样癌中也存在TP53突变[28，29]，若以传统病理分型来分类则可能混淆这两类患者，这两类患者的预后及治疗存在很大差异，可能会延误患者最佳的治疗时机或者是失去保育治疗机会。

Talhouk等[30～32]研究中子宫内膜癌异质性大，超过30%是MMRD或POLE突变型，无法用传统Ⅰ型或Ⅱ型去分类。同一病理分型子宫内膜癌可能分子分型不同，预后不同，其治疗完全也不一样。病理分型对筛选子宫内膜癌保育治疗人群有一定的作用，但存在局限性。分子分型可以判断有无Lynch综合征等遗传倾向，对保育治疗筛选人群及预后的判断起到较重要作用。若是将分子分型联合病理组织分型对子宫内膜癌保育治疗纳入患者进行检测，有可能使部分患者重新获得生育的权限或者避免不必要的治疗。

综上所述，传统病理在筛选子宫内膜癌保育治疗人群时有一定作用，但存在主观判读失误的风险，延误患者治疗；而分子分型四大分类中则减少了此类误差，POLE突变预后最佳，最适应行保育治疗，CN-H型则不适宜行保守治疗；其余两型则可以联合病理因素等多方面进行权衡评估。

虽然分子分型在筛选子宫内膜癌保留生育功能纳入人群能起到一定作用，但是有研究表明大约3%～6%的子宫内膜癌患者同时具有两个或三个分类特征，被称为多重分类特征[33,34]，这给临床带来问题，多重分类子宫内膜癌的预后及治疗如何分类，能否进行保育治疗；不同分子分型所对应的子宫内膜癌治疗不一样，有的可行保育治疗，有的需要手术治疗甚至术后辅助治疗，多重分类特征同时合并两种或以上分子特征，分子分型能否对多重分类特征的子宫内膜癌患者起指导治疗作用。有文献研究[35,36]，部分患者在第一次保育治疗失败后可再次行保育治疗成功案例，但成功率较初次治疗有所降低。分子分型在筛选子宫内膜癌保育治疗纳入人群时，对第一次和第二次治疗的指导意义是否一样，第二次保育治疗的意义有多大。虽然分子分型在筛选子宫内膜癌初始保育治疗纳入人群起到一定作用，但是对保育治疗失败后再次治疗选择，及多重分类特征患者的治疗及能否保育治疗等有无指导作用呢，有待更多临床实验探索。