陶海燕，董秀琴

（武汉大学 化学与分子科学学院，湖北武汉 430072）

有机化学是研究有机化合物的组成、结构、性质、制备方法与应用的一门科学，是一门以实验为基础的学科，有机实验教学是有机化学教学重要的组成部分。利用有机化学实验课程的教学优势激发学生学习有机化学的兴趣，全面培养学生有机化学综合实验能力、科学素养和创新思维，助力学生全面发展。武汉大学化学与分子科学学院一直十分重视实验课程的教学，注重训练学生实验基本操作技能、科学精神和科学素养，以及提出问题、分析问题和解决问题的能力，注重培养学生的创新意识，通过实验教学来加强学生对基础知识的理解，激发学生理论学习和科学研究的兴趣，关注研究热点，通过经典反应和研究思想融入开放实验、综合设计实验等实验课程，也是目前高校实验课程教学改革的重要方向和思路[1]。

本文设计的实验属于有机化学综合实验。该综合设计实验以Henry反应、β-消除反应、Michael加成反应为基础，首先运用硝基甲烷对苯甲醛的Henry反应和β-消除反应得到硝基苯乙烯，碱性条件下，利用便宜易得的丙二酸二甲酯对其进行Michael加成反应得到菲尼布特外消旋前体2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯。该设计实验思路结合现代有机合成化学的研究进展，实现药物菲尼布特外消旋前体的高效合成。该有机化学综合设计实验主要包括β-硝基苯乙烯、菲尼布特外消旋前体2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的合成研究，涉及萃取、过滤、蒸馏、重结晶和柱层析等有机化学实验操作技能，能加深学生对这三类反应的理解，锻炼学生的基本有机合成操作技能，有助于学生了解有机化学的前沿研究动态，培养学生的科研兴趣和探索精神。

该有机化学综合设计实验涉及多个环节，包括：对研究文献的检索与调阅、实验方案的选择与规划、实验仪器和试剂的统计、使用薄层色谱（TLC）实时监测反应进程、对产物纯化和表征、书写实验报告等，全面锻炼学生的有机化学综合实验技能和培养科学素养，达到综合设计实验的效果和教学目标。

1 实验目的

通过调阅文献，掌握Henry反应、β-消除反应、Michael加成反应等反应的原理；根据有机化学综合设计实验的要求，选择合适的实验方案；掌握β-硝基苯乙烯和菲尼布特外消旋前体2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的制备方法；掌握使用TLC实时监测反应进程，以及运用过滤、重结晶、蒸馏、柱层析等分离、纯化产物的实验操作和方法，熟练选择合适展开剂、淋洗剂；巩固傅里叶变换红外光谱仪、核磁共振仪的操作方法，以及红外光谱和核磁共振谱图的解析。

2 实验原理

γ-氨基酸及衍生物是重要的神经类化合物，在神经递质方面具有潜在的生物活性[2-3]，例如：Pregabalin[4]、Phenibut（ 菲 尼 布 特 ）[5]、Baclofen[6]（图1）。药物菲尼布特为γ-氨基丁酸衍生物，是一种神经系统调节剂，能缓解焦虑症和抗抑郁，合成该化合物具有重要的意义。

图1 含γ-氨基酸骨架的药物分子

1895年，Henry等[7]在碱催化下硝基烷烃对醛（酮）的羰基进行1，2-亲核加成反应，生成β-硝基醇化合物。经过β-消除反应得到硝基烯烃，是良好的Michael加成反应受体[8]。丙二酸二甲酯对硝基苯乙烯进行Michael加成反应得到2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯（图2），水解产生双羧基，加热脱羧后将硝基还原成氨基即可得到药物菲尼布特外消旋体。

图2 实验原理

3 仪器和试剂

试剂：市售分析纯化学试剂，无需纯化。

仪器：ZF-D暗箱式紫外分析仪，IKA RV 10旋转蒸发仪，傅里叶变换红外光谱仪，Bruker核磁共振波谱仪（400 MHz）。

4 实验步骤

4.1 β-硝基苯乙烯的制备[9]

反应方程式为：

如图3所示，将苯甲醛（1.06g，10mmol）和硝基甲烷（0.67g，11 mmol）溶于5mL甲醇中，冷却至-5℃，将NaOH溶液（10M aq，15mmol）在缓慢滴加到体系中，反应1~3h。TLC监测反应完后，反应体系与20mL水混合，倒入含有2mL浓盐酸的碎冰，黄色沉淀物析出，过滤，在热乙醇中结晶，以72%产率（1.07g）得硝基苯乙烯。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ8.02 （d，J=13.6Hz，1H），7.59 （d，J=13.6 Hz，1H），7.57~7.54 （m，2H），7.53~7.43 （m，3H）；13C NMR （100 MHz，CDCl3）δ139.1，137.1，132.2，130.1，129.4，129.1。

图3 β-硝基苯乙烯的合成路线

4.2 菲尼布特外消旋前体2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的制备[10]

反应方程式为：

如图4所示，将 LiClO4·3H2O（8.1mg，摩尔分数为5%）和Et3N（2μL，摩尔分数为1%）加入到硝基苯乙烯（149.2mg，1mmol）和丙二酸二甲酯（145.3mg，1.1mmol）的1mL二氯甲烷溶液中，室温下搅拌1~2h，TLC监测反应完后，往反应中加水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩得粗产品，柱层析分离纯化，以91%产率（255.7mg）获得目标产物，1H NMR（ 400 MHz，CDCl3）δ7.35~7.27（ m，3H），7.24~7.21（ m，2H），4.95~4.85（ m，2H），4.27-4.22（ m，1H），3.86（d，J=9.0 Hz，1H），3.76（ s，3H），3.56（ s，3H）；13C NMR（ 100 MHz，CDCl3）δ167.8，167.2，136.1，129.0，128.4，127.9，54.8，53.0，52.9，42.9。IR（ cm-1）1 736，1 556，1 456，1 436，1 381，1 293，1 264，1 198，1 157，739，702.

图4 2-（2-硝基-1-苯基乙基）丙二酸二甲酯的合成路线

5 结果与讨论

本综合设计实验中硝基苯乙烯的制备虽涉及Henry反应和β-消除反应两步反应，但通过“一锅法”完成，实验操作简单。需控制硝基甲烷的量，它是高活性Michael加成反应给体，过量会与硝基苯乙烯发生Michael加成反应，得到的产物也能发生Michael加成反应，最终造成体系混乱和产率低。用乙醇重结晶来提纯硝基苯乙烯时，需注意乙醇的量和滴加速度，速度过快和量过多，硝基苯乙烯难以析出。如果重结晶实验失败，能通过柱层析方法来提纯。学生的实验结果表明：大部分学生能拿到纯净产品，小部分学生失败，主要是：①硝基甲烷的量未控制好，加入过多，生成副产物，反应体系乱，这种需重新开反应；②重结晶时粗心，加入乙醇溶剂过快和过多，难以析出硝基苯乙烯，可以通过除去乙醇重新重结晶实验或柱层析分离提纯。

6 实验组织运行的建议

1）本实验属于有机化学综合设计实验，学生需全程独立完成。任课教师提前3周将实验要求发给学生，例如要求学生了解原料苯甲醛、硝基甲烷、丙二酸二甲酯的理化性质等；设计合理反应路线，认真了解反应机理，4周内完成实验；要求学生在进行实验的前2周和任课老师讨论、分析、确定实验方案、所需药品和仪器统计，确定每周详细实验方案和进度安排。

2）由于受实验学时的限制，实施的过程中，学生难以对每步反应进行条件优化达到最优反应结果，但学生能通过查阅文献进行比较、选择合适反应条件和分离纯化产物的方法，例如：萃取、过滤、蒸馏、重结晶、柱层析分离，独立完成实验，加强锻炼学生独立的实验操作能力，加深对有机化学反应的理解，在实验中体会课堂理论知识的作用，让其享受科研创新的同时培养对课堂教学的兴趣。

7 结语

本有机化学教学综合设计实验主要是通过查阅文献合理设计硝基苯乙烯的制备以及其作为Michael加成反应受体与丙二酸二甲酯进行Michael加成反应，合成药物菲尼布特外消旋前体，涉及多个环节，包括：查找与检索研究文献，选择合理实验方案、实验仪器、使用TLC监测反应进程，对产物分离纯化，通过傅里叶红外光谱仪、核磁共振仪对产物进行表征，全面锻炼学生的有机化学综合实验基本技能，培养科学研究的基本素养，激发学习兴趣，达到了综合设计实验的效果和教学目标。