彭昌波

柳州市人民医院 广西 柳州 545000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，还可致全身各脏器出现急性、慢性并发症，若不进行恰当治疗可导致昏迷、致残甚至死亡。在当代高热量、高脂肪的膳食结构下，其患病率在世界范围内呈上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的又一严重危害大众健康的慢性非传染性疾病。随着我国经济发展，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，尤其是2型糖尿病人群正趋于年轻化。根据流行病学调查，2017年我国糖尿病患者数量已达 1.144 亿，位于全球第一，预计到2045年，这个数据将达到1.198 亿,这意味着我国糖尿病人群庞大，其随后带来的经济、社会负担可以预见。因此对于糖尿病的研究是本世纪医学的研究热点之一。

1 维生素D与糖尿病的关系概述

糖尿病不是单一疾病，由正常营养代谢到糖代谢紊乱，同时伴随着脂肪、蛋白质等相关物质的代谢紊乱，因此与糖尿病,尤其是2型糖尿病（type 2diabetesmellitus,T2DM）发病相关的危险因素有很多如肥胖、体力活动不足、膳食不均衡等都是其中重要的环境因素。而25羟维生素D[25 hydroxy vitamin D,25-(OH)D3]是维生素D的活性形式，具有高稳定性、长半衰期的特点，是检测体内维生素D水平的最好指标。邱云霞[1]等研究显示，25（OH）D3与IR呈负相关，可能通过以下途径影响IR：（1）25（OH）D3缺乏增加了肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，从而加重外周组织IR；（2）25（OH）D3可直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物酶体增殖体激活受体δ，从而改善IS；（3）25（OH）D3引起的脂肪细胞等胰岛素靶组织中细胞内钙离子浓度变化可损伤胰岛素信号传导过程，导致外周IR。实验室研究和流行病学证据均表明，维生素D缺乏和胰岛素分泌、胰岛素抵抗及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）都具有相关性[2]。动物实验显示，维生素D活性代谢物,可以刺激胰岛β细胞促进胰岛素分泌；由于维生素D水平和炎症标志物呈负相关，故维生素D缺乏可能通过炎症通路引起胰岛素抵抗[3]。流行病学研究显示，低25(OH)D水平是2型糖尿病的风险因素，这也可能与机体脂肪率升高有关。Borissova等[4]研究证实，1，25-二羟基维生素D对2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌缺损和胰岛素抵抗有良好的改善作用。

2 2型糖尿病视网膜病变与维生素D

糖尿病视网膜病变是一个多基因、多阶段疾病，发病机制复杂。目前公认的发生机制是：非酶性糖基化作用、醛糖还原酶途径、蛋白激酶C激活通路、血管舒张性前列腺素产物生成、视网膜生长因子形成、视网膜毛细血管血流改变等一系列变化导致视网膜新生血管形成。维生素D可通过下调一氧化氮合酶减少一氧化氮的生成、抑制血管内皮生长因子、下调胰岛素样生长因子-1基因表达和肾素一血管紧张素系统表达、刺激转化生长因子、抑制促炎和促新生血管细胞活动等发挥抗炎、抗氧化应激、抗增殖、免疫调节作用，从而阻止糖尿病视网膜病变的发生、发展。1，25-二羟基维生素D，通过上调细胞周期素依赖性激酶抑制因子p16、p21和p27抑制细胞周期蛋白，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶复合物活性，阻滞细胞周期，促使细胞凋亡，从而抑制新生血管的形成。另一方面，1，25-二羟基维生素D，上调IGF-l胰岛素样生长因子结合蛋白的表达，降低胰岛素样生长因子的活性，从而阻断胰岛素样生长因子-1的作用，诱导细胞凋亡。ksoy等[5]研究发现，增殖期糖尿病视网膜病变患者新生血管与血浆1，25-二羟基维生素D浓度呈负相关，由此认为血浆l，25-二羟基维生素D浓度可预测糖尿病视网膜病变的严重程度。Bucan等[6]的研究提示，校正病程因素后，南部克罗地亚人糖尿病视网膜病变的累积患病率与维生素D受体Bsm 1基因型显著相关。

3 2型糖尿病大血管病变与维生素D

2型糖尿病合并大血管病变包括冠心病、脑梗塞等，也是糖尿病患者致死致残的一个重要原因，给社会及家庭带来沉重的经济负担。2型糖尿病患者合并MVC的发病机制目前仍未清晰，目前考虑与脂代谢异常、血液流变学改变及遗传因素相关。维生素D偏低或缺乏可导致hs-CRP等炎性因子水平升高，继而诱发胰岛素抵抗，同时维生素D水平偏低可诱发胰岛素分泌量下降。研究证实维生素D水平的下降与颈动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病等MVC的发生密切相关[7]。LDL-C水平升高是2型糖尿病患者合并MVC的独立危险因素，表明2型糖尿病患者LDL-C 水平升高导致血液内脂质沉积于血管壁处可诱发MVC发生。hs-CRP为人体炎性反应的重要指标，2型糖尿病患者在长期高血糖的作用下血液流变学发生改变，导致血管内皮损伤，从而出现炎性反应，而血管内皮的损伤又可激发炎性反应促进血小板积聚于血管内皮损伤处，进一步增加MVC的发生风险。

4 2型糖尿病肾病与维生素D

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，也是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要病因。在发达国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因，据统计患病率高达4.5%，在我国约占15%[8]。糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病属糖尿病微血管病变，一般均伴随出现。尽管目前许多临床干预措施，如严格控制血糖、血压、优质蛋白饮食，应用ACEI、ARB等在延缓肾功能进展方面起到一定的效果，但大部分患者的肾功能仍在以一定的速度不断丢失，甚至发展为终末期肾病-尿毒症。根据2型糖尿病的最新防治指南，SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂对糖尿病肾病有保护作用，因此合并糖尿病肾病的患者在无禁忌症的情况下建议使用对肾脏有保护作用的降糖药物。1，25-(OH)2D3与维生素D受体结合的复合物通过调节矿物质代谢，对肾脏和心血管功能产生复杂的生理和病理作用。许多研究证明，维生素D受体激动剂有抑制高钙血症、高磷血症，具有心脏保护、预防心脏动脉血管硬化，保护肾脏减少尿蛋白，保护肾脏抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin system，RAS)，保护肾脏抑制小管间质纤维化，抗炎，抗细胞衰老，保护内皮功能的作用[9]。动物研究表明，糖尿病状态的VDR基因剔除者的肾脏损害见于野生型[10]，提示维生素D通过抑制RAS对高糖诱导的肾损有保护作用。其机制是维生素D可以通过激活VDR介导的核因子κB(NF-κB)途径，从而抑制高糖诱导的血管紧张素的表达。高糖可以促进与血管紧张素基因启动子上-1734位点的NF-κB结合的p65/p50表达增加，而维生素D可以通过稳定IκBα蛋白而抑制这种结合，从而抑制血管紧张素的表达。因此，认为维生素D及类似物可以通过抑制RAS而阻止糖尿病肾病肾脏损害。

目前有两项临床随机对照研究证实VDRA可以有效地治疗糖尿病肾病。第一项研究是de Zeeuw等[11]发现糖尿病肾病患者在血管紧张素转化酶抑制剂联合帕立骨化醇治疗，可以减轻尿蛋白，但这种作用呈剂量依赖的，并随着停药而消失。但是该研究也存在着不足。Kim等[12]证明了在已服用RAS系统阻滞剂的2型糖尿病肾病患者中口服维生素D3可以降低蛋白尿及TGF-β1水平，服药第2个月及第4个月，发现不管CKD分期如何，尿微量白蛋白、尿TGF-β1下降，维生素D缺乏或不足的患者血清25-(OH)D升高，提示维生素D3对维生素D缺乏或不足的2型糖尿病肾病患者有降蛋白尿作用，观察期间未发现有高钙血症不良反应。但该研究观察的病例数少，时间短，需要大型的临床研究来证实其结果。

5 小结

维生素D不仅可以促进骨骼矿化，对糖尿病肾病、糖尿病大血管病变、糖尿病视网膜病变有保护作用。维生素D的合适水平目前尚未达成共识，但一般认为30μg/L（75nmol/L）比较合适，虽然VDRAs有减少蛋白尿的作用，但对于延缓终末期肾病的发生仍有待进一步研究，期待有更大规模、更长期的随机对照临床试验。