李磊 张磊 综述 程文 审校

根据2020年国际癌症研究机构公布的数据显示，肝癌是世界上第六大常见恶性肿瘤以及第三大肿瘤致死原因[1]。近年来，无论是肝脏原发的恶性肿瘤(肝细胞癌、肝内胆管细胞癌)还是肝内转移瘤，发病率都在逐年上升。手术切除是肝脏恶性肿瘤的首选治疗方式，但部分患者由于身体状况差、无法耐受手术而选择其他的治疗方式。热消融是指通过不同的技术使得肿瘤组织温度升高到一定程度，致细胞失活坏死。热消融具有患者易于耐受、重复治疗性好等优点，在临床上得到越来越广泛的应用。而热消融治疗需要影像技术的引导和评估，超声因实时引导、无放射性、费用低廉和使用便捷等特点，成为最常用于引导热消融的影像技术。

1 热消融技术类型

1.1 射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是指在影像技术的引导下，将电极针插入到肿瘤中央，通过针尖处发射出的射频电流将肿瘤组织内部的温度升高，最终导致组织受热凝固，肿瘤细胞坏死。RFA除了通过提高肿瘤内部温度导致肿瘤坏死外，有研究证明RFA还可以通过抑制肿瘤血管生成来减少肿瘤的增殖和转移[2]。RFA是治疗无法手术切除早期肝癌的最佳方式。早期肝癌由米兰标准定义为单个肿瘤直径≤5 cm和多个肿瘤(肿瘤数目≤3个)且肿瘤最大直径≤3 cm的肝癌。RFA治疗后3年、5年和10年总体生存率分别为60%～84%，40%～68%和27%～32%[3-4]。但由于受到热沉效应的影响，单极RFA具有较高的复发率，而多极RFA的出现在一定程度上克服了这个问题。将多根消融针置于肿瘤的周围而非直接穿刺肿瘤的方式，不仅可以扩大RFA的消融范围，还可以降低肿瘤细胞种植转移的风险[5]。对于高危部位的肝癌，RFA则需要与其他治疗方法联合应用来提高治疗效果。当肝内肿瘤靠近空腔脏器时，RFA联合人工腹水可以避免损伤胃肠道，提高消融的安全性[6]。除此之外，RFA联合125I粒子植入可以延长肿瘤直径在3～5 cm肝癌患者的无肿瘤生存期[7]。Huang等[8]发现RFA联合多针尖无水酒精注射可以安全有效地治疗直径较大的(3.1～7.0 cm)肝癌。

1.2 微波消融(Microwave ablation，MWA)

MWA是在肿瘤内部插入微波天线，通过一个微波电磁场(915 MHZ～2.45 GHz)，引起组织中极性分子相互摩擦产生热量，从而诱导组织发生凝固性坏死。同时，高温可以导致血流减少，血栓形成，引起热量滞留，进一步减少肿瘤血液供应，造成肿瘤的缺血坏死。MWA治疗小肝癌(直径<3 cm)是一种安全有效的方式，平均总生存期可以达到47个月[9]。一项前瞻性随机对照临床研究表明，MWA和RFA治疗直径2～5 cm肝癌的完全消融率相似(95.7%vs.97.8%)，两者的1年、3年、5年生存率也没有统计学差异(97.9%、67.1%、42.8%vs.93.5%、72.7%、56.7%)[10]。目前MWA治疗直径3～5 cm肝癌的完全消融率为83.3%～92.6%，肿瘤局部进展率为10.5%～22.0%[11]。MWA与RFA最大的不同是MWA不会受到热沉效应的影响，所以MWA对邻近大血管的肿瘤具有明显的优越性。凌云彪等[12]使用MWA和RFA治疗靠近第二肝门肿瘤时发现，MWA治疗后发生肿瘤残留和局部肿瘤复发的可能性更小。

1.3 激光消融(Laser ablation，LA)

LA的能量来源是激光，由于组织阻抗的存在，激光通过组织时可以产生热量，热量的积累导致温度升高，最终导致蛋白质变性和肿瘤死亡。针对直径<4 cm肝癌的研究表明，对于≥21 mm的肝癌，RFA的治疗效果要优于LA；对于≤20 mm的肝癌，LA也是一种可行的治疗方案[13]。张丹等[14]研究显示，LA和RFA对不同大小的肝癌的治疗效果类似，但LA对高危区域肿瘤的完全消融率更高，术后并发症方面也优于RFA。Chai等[15]使用LA对位于门静脉和下腔静脉之间的肿瘤进行消融，完全消融率达100%，1年局部肿瘤进展率为10%。

1.4 高强度聚集超声(High intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是一种非侵入性的治疗方法，其原理类似于太阳光经过凸透镜后聚焦。通过调节聚焦点，超声波可以安全穿过皮肤组织，聚焦于肿瘤区域，利用焦点处超声波的热效应以及其他效应，短时间内在肿瘤区域形成60℃以上的高温，从而造成焦点处肿瘤细胞的死亡。一项回顾性研究发现，HIFU是一种安全有效的肝癌治疗方式，无论是原发性肝癌还是转移性肝癌[16]。对于中晚期肝癌患者，接受HIFU联合经导管动脉化疗栓塞治疗可以将3年生存率从40.74%提高到61.76%，联合治疗可以延长患者生存期并改善预后[17]。当目标肿瘤位于肝穹窿，靠近心脏和大血管等危险部位时，HIFU也可以安全有效地消融肿瘤[18]。

2 热消融联合其他治疗

2.1 热消融联合血管介入

经导管动脉化疗栓塞术(Trans-arterial chemoembolization，TACE)是将化疗药物及栓塞剂注射到肿瘤的供血血管，切断其血液供应，并在肿瘤内部释放化学药物，从而抑制肿瘤的增殖，破坏肿瘤细胞。研究表明，热消融对于直径>3 cm的肝癌消融效果显著降低，局部复发率(25.9%)高于手术切除(21.7%)[19]。2019年一项探究TACE联合RFA治疗中、大直径肝癌(直径3～10 cm)的研究证实，TACE+RFA联合治疗可以改善这一部分患者的生活质量，延长生存时间[20]。也有研究分析，TACE+MWA可以扩大消融范围，增加卫星病灶完全坏死的可能，而TACE+MWA可以减少TACE治疗后的肝功能损害，改善预后[21]。

2.2 热消融联合免疫治疗

免疫检查点抑制剂作为一种新兴的治疗方式，是近年来肿瘤治疗方向的热点研究对象，其中研究最多的是抗程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death 1，PD-1)及其构成的PD-1/PD-L1通路。但单独使用免疫治疗没有明显的临床疗效(单药有效率仅为20%～40%)，主要是因为淋巴细胞缺乏，肿瘤抗原性不足以及免疫抑制性肿瘤微环境导致的[22]。而热消融则能破坏癌细胞，加速抗原的释放，增加其抗原性。也能通过激活肿瘤特异性T淋巴细胞和诱导热休克蛋白70的表达刺激二级抗癌免疫。还可以诱导Kupffer cell IL-1和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌，发挥抗肿瘤活性并促进癌细胞凋亡。Wang等[23]研究分析发现，抗PD-1和RFA联合治疗的平均无瘤生存时间(39.1周)多于RFA单独治疗的时间(19.3周)，明显延长了肝癌患者的生存时间。也有研究证实，MWA可以提高抗肿瘤免疫反应，将患者的无瘤生存时间延长至27.5个月[24]。

2.3 热消融联合靶向治疗

对于中晚期的肝癌，综合治疗理念已经得到广泛认可，而热消融联合靶向治疗，兼顾了局部治疗和全身治疗。索拉菲尼具有双重抗癌作用(抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤新生血管生成)，已经作为晚期肝癌的一线用药[25]。付志豪等[26]报道，索拉菲尼与RFA的联合治疗与单独接受RFA治疗相比，可以协同提高治疗效果，将平均治疗间隔时间从91.3天延长至123天，治疗有效率从60.8%提高到76.5%。Peng等[27]证实，RFA联合TACE和索拉菲尼治疗合并门静脉癌栓肝癌的有效率(70%)远高于TACE联合索拉菲尼(22.5%)，且不良反应无明显增加。

3 热消融新技术

3.1 图像融合技术

无论是发现肿瘤阶段，还是术中引导消融或者消融术后评估疗效阶段，肿瘤消融都需要超声技术参与。虽然超声使用方便，可以提供实时的图像，但是超声也具有一定的局限性，比如受到肋骨和气体的遮挡。虽然CT和MRI具有断层扫描和分辨率高的优点，但是这两种影像技术无法提供实时的图像引导。图像融合技术的出现解决了这些问题。图像融合技术是指将一种或多种的影像图像，通过三维重建之后，使不同的影像图像显示在同一个平面内，同时提供病灶及其周围的空间位置信息[28]。目前，图像融合技术已运用在消融的各个方面，其中最常用的就是US-CT/MR图像融合技术。超声无法发现一些小的病灶，而以钆塞酸二钠为对比剂的增强核磁可以发现一些小的病灶，有研究将这两种影像技术融合起来，提高了对小肝癌的检出率[29-30]。消融范围不足可能会导致消融不彻底，造成局部肿瘤组织的残留，引起术后较高的复发率。已有研究证实，通过融合图像技术，达到安全消融边界，能够降低术后肿瘤局部进展[31]。Wu等[32]通过图像融合技术引导消融和评估消融灶，成功消融8例罕见肝脏肿瘤患者，术后未见肿瘤局部进展。

3.2 热敏水凝胶

热敏水凝胶在室温和生理pH条件下呈液态，当加热至体温时，则转变成半固态，以液态形式注入体内，分布于消融区域与相邻的胃肠道、腹壁、膈肌之间后固化，有效地降低了热传导[33]。对于高危部位的肝癌而言，为了避免对周围组织造成热损伤，会导致消融不彻底，造成肿瘤局部残留。P407是一种非离子表面活性剂，它具有在高温时由液态变为半固态的特性，将其用于治疗靠近膈肌的肿瘤时，可以保护膈肌避免被热能损伤[34]。此外，其他热敏水凝胶如基于壳聚糖的水凝胶在实验动物模型上取得良好的效果，明显降低了瘤周组织的热损伤[35]。

3.3 脂质体载体

脂质体是一个由双层磷脂结构构成的药物载体，当环境温度达到其变相温度时，该双层磷脂结构就由原来的凝胶态过渡为液晶态，从而释放脂质体内部运载的药物[36]。将局部热消融和化疗相结合，可以在体外控制化疗药物在适当的时机，以适当的剂量释放(如阿霉素)。利用消融产生的热量使温度升高，促使脂质体在消融区域释放包载的药物，从而提高了肿瘤区域的药物浓度和维持时间，并减少全身的不良反应[37]。Zhang等[38]研究出一种新型的多功能脂质体，它具有磁靶向性和生物靶向性的双重靶向性，其利用射频诱导成像以及基于磁场冲击的药物释放，实现了药物高选择性地聚集在病灶区域，促进肿瘤细胞的凋亡。

4 小结与展望

超声引导下热消融技术是一种安全有效的肝癌治疗手段，相较于手术切除，热消融具有微创、费用低、患者痛苦小、术后并发症少等优势。随着对消融技术的不断研究和探索，热消融在肝癌治疗中的作用愈发重要。虽然目前超声引导下热消融技术仍具有一些局限性，相信随着影像技术和消融技术的进步，以及各项技术的联合应用，该技术治疗肝癌的适应症会更加广泛，患者的生存获益也能够得到明显提高。