宋泰养

梧州市人民医院 广西 梧州 543000

地中海贫血是一组由于珠蛋白基因缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或者不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变的常染色体不完全显性遗传病。珠蛋白是具有携带氧能力的蛋白质。在人体内存在于血液中的血红蛋白和肌肉中的肌红蛋白中，一旦珠蛋白含量减少或者功能障碍，都会导致身体组织供氧不足，发生贫血症状。研究调查显示，地中海贫血多发生于我国南方地区，比如广东、广西、海南等，这些地区发病率较高，数字显示，在广东地区每6个人中就有1人是地中海贫血基因携带者[5-6]。临床上对本病的治疗难度较大，因此多提倡预防本病，主要通过婚前检查、产前诊断等途径，经临床医生诊断，排查本病胎儿，以此降低发病率。铁过载是本病最常见的并发症，由于输血是本病常规治疗途径，长期输血治疗会引发机体过多的沉积铁元素，从而对心、肝、脾等脏器造成损害，影响患儿的生长，甚至会造成生命威胁。因此在对地中海贫血的预防之外，还要重视患儿发生铁过载的情况，从而改善临床治疗效果。

1 地中海贫血发生机制、临床特征

地中海贫血又称为海洋性贫血，其发病机制是因为机体内珠蛋白基因的缺失或者是珠蛋白基因的突变，当珠蛋白基因缺失或者是突变之后，机体合成珠蛋白所需要的肽链的工作就无法正常进行，这四种肽链分别是α、β、γ、δ，根据机体合成珠蛋白基因的缺失或者突变的种类所导致的珠蛋白肽链缺失的具体条数，可分为不同的地中海贫血类型，一般比较常见的有α、β、γ、δ四种类型，分别对应了四种肽链的缺失。比如在某患儿体内有a珠蛋白基因缺失或突变，就会导致机体无法正常合成含有α肽链的珠蛋白，或者a肽链的合成在体内受到抑制，这就会导致α型地中海贫血，值得关注的是，基因的缺失可以是单个的也可以是多个的。研究发现，地中海贫血是一种遗传性疾病，一般父母有一方患有本病，那么孩子的患病率就较高，发病后主要表现为溶血性贫血，症状轻重不一，大多数都表现为慢性的进行性溶血性贫血，根据病情程度分为轻度、中度、重度，轻度通常无明显的症状，多数患儿察觉不到，中度患儿出生时无明显异常情况，一般在3周左右会表现出明显的贫血症状，比如机体虚弱乏力、水肿、黄疸等，随着年龄增长，外表会有一些变化，眼距增宽、鼻子变扁等，甚至会出现感染、溶血等，严重的危及生命，重度患儿一部分在出生时就会死亡，另一部分是顺利出生，几个月后表现出神情呆滞、发育迟缓等明显异常，病情进展迅速[7-8]。

2 地中海贫血铁过载的病因

重型地中海贫血患者多数都需要长期输血治疗，外源性铁摄入过量可导致患者体内出现铁过载，其本质是人体没有排泄过量铁的机制，因此需要通过有效的去铁治疗，降低体内铁负荷，减轻铁过载危害，显著改善患者预后。铁过载是地中海贫血输血治疗的一种常见的并发症，定期红细胞输注是贫血性疾病的主要治疗措施，对维持患儿生命起着比较重要的作用，铁过载就是铁元素在体内过度沉积，导致重要脏器出现结构性损害和功能障碍，在地中海贫血患儿中属于继发性铁过载。在欧美国家的标准中，排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血等因素后，SF＞1000μg/L即可诊断为铁过载[9]。临床经验提示，地中海贫血的患者体内并不缺铁，补铁治疗往往无法取得良好疗效，若持续补铁更是会造成机体铁过载，对于铁过载的患者有可能会因为铁的沉积导致多个系统的功能障碍，如肝功能异常、肾功能异常、神经系统异常。只有确诊为缺铁的患者才需要进行补铁治疗，临床上对于缺铁性贫血的患者可进行补铁治疗，但这种治疗并不是终身性的，在去除病因以后，将储存铁补至正常则可终止治疗，以防出现铁过载。

3 地中海贫血铁过载的临床治疗

铁过载的治疗主要是去铁治疗，主要通过手术治疗、药物治疗两种方法，目的是缓解脏器功能损害，降低患儿死亡率，在地中海贫血患儿中，有长期输血治疗需求的都需要持续的去铁治疗。手术治疗主要是指静脉放血术，最适用于原发性铁过载患者，也适用于重型地中海贫血患者造血干细胞移植术后血象恢复，但不宜用于有贫血的患者，因此在治疗上有一定的限制性[10-11]。药物治疗则比较普遍，最主要是采用铁螯合剂治疗，选择性地结合多余的铁并促进铁的排泄，降低体内铁负荷，去铁胺、去铁酮、地拉罗司是常见的几种药物。去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯合剂，口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3-4小时，空腹服药24小时可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出，适用于治疗不耐受或不愿意接受去铁胺治疗的铁负荷过多的、6岁以上的地中海贫血患儿。去铁胺则属于羟肟酸络合剂，羟肟酸基团与游离或蛋白结合的Fe3+和Al3+形成稳定、无毒的水溶性铁胺和铝胺复合物（在酸性pH条件下结合作用加强），通过尿液排出，能清除铁蛋白和含铁血黄素中的铁离子，但对转铁蛋白中的铁离子清除作用不强，更不能清除血红蛋白、肌球蛋白和细胞色素中的铁离子，临床主要将其主用于急性铁中毒的解救药，在胃肠道中吸收甚少，可通过皮下、肌肉或静脉注射吸收，并迅速分布到各组织。在血浆组织中很快被酶代谢。去铁酮是一种有效的口服铁离子螯合剂，以3:1的比例结合Fe3+，与Fe3+结合后形成复合物，能快速通过细胞膜清除细胞内的铁，也可动员转铁蛋白中的铁，是治疗因长期反复输血造成的铁负荷过多的临床常用药物，其在肝脏发生葡醛酸化，最后主要以原型药物、葡醛酸缀合物及铁螯合物的形式经肾脏排出体外。地拉罗司在欧洲被推荐作为6岁以上地中海贫血铁过载患儿的一线用药，目前国内正在进行相关临床研究，结果均表明其去铁具有良好的安全性和耐受性[12]。地拉罗司去铁治疗的获益并非仅仅体现在铁蛋白水平的降低，更可以改善患者的血液学反应、稳定并逆转患者的肝纤维化、改善心脏的射血分数以及预防心衰、心律失常等重要心脏事件的发生。

4 相关研究进展

某项入组64例AA伴输血相关性铁过载患者的单臂、多中心、前瞻性临床研究结果证实了地拉罗司对降低患者铁蛋白水平的有效性及安全性[13]。与去铁胺相比地拉罗司方便性更好、患儿依从性更高，近期一项针对铁过载患儿的临床研究中共入组341例地中海贫血铁过载患者，经过地拉罗司3个月治疗后结果显示血清铁蛋白平均降低372μg／L，去铁效果显著。陈国华[14]等研究中将地拉罗司分散片用于治疗重型β-地中海贫血铁过载患儿，与去铁胺组患儿相比，用药1年后地拉罗司组患儿血清脑损伤指标更低，说明地拉罗司对肝脏、心脏负荷的缓解作用更显著。王引舟[15]研究中也对比地拉罗司、去铁胺两种药物效果，结果显示地拉罗司临床效果显著高于去铁胺，且去铁效果较好，对患儿身体的恢复有极大的促进作用。去铁胺和地拉罗司是目前主流去铁治疗药物，去铁胺价格相对低廉，但由于其半衰期短，需要长时间静脉或皮下给药，给药方式明显降低患者的依从性，而依从性在本病患儿的治疗中是影响去铁治疗效果及预后的重要因素，因此相对来讲效果不如地拉罗司，在临床实际中上需要各方面评估用药，根据患儿情况制定治疗方案。

5 结语

地中海贫血铁过载的治疗是持续性的，因此用药的效果及安全性均非常重要，不但关系到患儿原发疾病的治疗，更关系到患儿的生命安全，在临床用药需要根据血液科医师的指导，重视患儿个体情况及依从性决定如何选择去铁治疗方案，以保证最终治疗效果。