黄玉娟

崇左市妇幼保健院 广西 崇左 532200

川崎病发病率逐年呈上升趋势，以血管炎为主要病变，以5岁以下儿童最为多见，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征[1]。若未予以针对性、合理性治疗及控制，可直接诱发冠状动脉损害（CAL）发生，其属于最严峻并发症之一，未经治疗患儿具有25%可诱发CAL，且具有心肌梗死及猝死风险，已成为发达地区儿童获得性心脏病首要原因。目前，临床以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）为一线治疗方案，而在1983年相关学者首次实施该方案治疗川崎病获得成功，使CAL发病率逐渐降低至4%，但仍具有10%—20%患者初次IVIG后仍持续发热36h，又称为IVIG无反应或耐药[2]。而诱发IVIG无反应原因现阶段临床尚未明确，但IVIG无反应患儿诱发CAL风险明显较高。近年来，临床出现诸多辅助治疗方案，进而为难治性川崎病治疗奠定多类方向[3]。而阿司匹林作为该疾病常用治疗药物，其具有显著抗血小板聚集、抗炎等作用，一直以来作为标准治疗方案部分，但存在不同程度的不良反应，且部分患儿对该疾病疗效存在一定局限性[4]。故为规避CAL发生，提高临床治疗效率，需进一步探索新治疗方案。因此，本文就川崎病治疗研究进展予以综述，详细如下：

1 标准治疗

1.1 IVIG治疗

IVIG主要通过健康人血浆中，经分离纯化提取，早期应用于原发性、继发性免疫缺陷病患儿替代治疗，逐渐应用于自身免疫性疾病中。而在川崎病急性期予以IVIG（2g/kg）冲击治疗，能够有效规避CAL发生风险，且获得临床诸多医师的认可。而美国心脏学会建议在川崎病患儿发热5—10d时，予以IVIG单剂2g/kg治疗，其不仅能有效稳定病情，还能够减少CAL发生，且促进CAL发生率从15—25%逐渐降低至5%[5]。分析原因：CAL通常产生于炎症反应最高点，故在发热10d内予以IVIG治疗，能有效规避CAL发生风险。而针对无论任何原因错过发热5—10d时机治疗小儿，若仍伴有川崎病的临床表现，仍可予以IVIG冲击治疗[6]。IVIG可利用以下途径，促进川崎病患儿得到最佳治疗效率，可能机制有：控制固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、中性粒细胞等活化和炎症介质分泌。合理调节B细胞反应，规避自身抗体发生[7]。同时能够控制致病性Th1、Th17细胞，且增强调节T淋巴细胞，控制内皮细胞活化。尽管该类疾病无法全面阐述川崎病的发生机制，但诸多进行IVIG治疗后的患儿已取得证实。相关研究发现，IVIG能够有效控制炎症因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6。同时可进一步规避小儿中性粒细胞一氧化氮产生。

1.2 阿司匹林

阿司匹林凭借着抗炎和抗血小板凝集效果，其已在临床得到广泛应用，且治疗川崎病多年，尽管尚未具有前瞻性研究证实该药物可降低CAL发生率，但在川崎病治疗中已归纳为核心部分。选择抗炎剂量阿司匹林安全性伴有一定争议，具有调查发现，该药物在川崎病小儿中尚未具有足够证据支持，针对中等剂量30～50 mg·kg-1·d-1）和大剂量（80—120 mg·kg-1·d-1）阿司匹林分别配合IVIG治疗川崎病患儿分析，上述两种剂量对CAL发生无存在明显差异[8]。大剂量阿司匹林未诱发保护作用，只是增加副作用，故在川崎病急性期治疗期间，阿司匹林适用中等剂量（30～50 mg·kg-1·d-1）。待退热后继续予以小剂量。小剂量阿司匹林需持续治疗8周，8周内均为CAL发生的高危阶段[9]。若伴有CAI发生，需延长用药时间，直至CAI恢复。同时针对合并巨大冠状动脉瘤时，需强烈予以抗凝治疗。

2 辅助治疗

2.1 糖皮质激素

其已成为血管炎新疾病的首选治疗药物，具有潜在抗炎特性。研究发现，糖皮质激素单独使用可增加川崎病小儿CAL发生风险，以至于采纳该药物时间时，伴有不同程度的成见，且因其促进血栓形成，因此限制临床应用防范。针对IVIG抵抗川崎病患儿使用糖皮质激素联合，再次予以IVIG治疗，其疗效优于单一任何一种药物，在规避冠状动脉损伤方面二者尚未存在明显差异[10]。针对选择危险因素评分估算发生IVIG抵抗可能性高的小儿，糖皮质激素+IVIG治疗可获得显著价值，研究中仅仅报道糖皮质激素作为二线药物，能够缩短发热天数，减轻医疗费用，尚未比较二者对小儿所带来的不良反应影响[11]。经IVIG+阿司匹林治疗小儿，若其产生IVIG抵抗，持续可重复IVIG冲击1—2次，仍具有1%—2%病例无效，该阶段可考虑选择糖皮质激素治疗。同时完善IVIG抵抗危险因素判断，对糖皮质激素的选择显得十分必要。针对IVIG抵抗高危小儿，早期实施糖皮质激素+IVIG治疗，可能带来明显疗效。

2.2 英夫利昔单抗

川崎病小儿体内促炎细胞因子肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）水平明显增加，且在CAL川崎病患儿体内更高，则说明TNF-ɑ可能属于川崎病严重并发症的关键因素[12]。鉴于TNF-ɑ在川崎病和CAL机制中具有关键作用，通过其阻滞剂治疗川崎病可能是合理的。另研究发现，TNF-ɑ单克隆抗体英夫利昔单抗，能够下调活化单核细胞，上调Treg细胞水平，促进失衡免疫向正常发展，故英夫利昔单抗治疗有利于改善川崎病患者炎症反应[13]。

2.3 环孢素A

环孢素A属于一类钙调磷酸酶抑制剂，其能够控制某些细胞因子合成，且有效控制T淋巴细胞活化，在细胞介导免疫调节、炎症反应中获得显著价值。现阶段，钙调磷酸酶抑制剂治疗川崎病尚有一定争议。研究发现，有关钙信号通路SLC8A1基因多肽性研究发现，钙信号通道基因变异与川崎病易感性和疾病结局存在一定联系。研究发现，将1例应用环孢素A作为辅助疗法治疗难治性川崎病小儿，该小儿在3次IVIG后临床症状尚未好转，口服环孢素A后可迅速退热，且实施7d尚未诱发不良反应[14]。

2.4 阿托伐他汀

阿托伐他汀属于一类-3羟基基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，其一般作为一类降胆固醇药物，且具有抗氧化、抗炎以及内皮修复等作用。相关学者将川崎病患儿作为研究对象，对其实施阿托伐他汀治疗2.5年，用药期间监测多项生化指标，结果发现，该药物具有较高安全性。但该研究尚未是否能使并发CAL患儿获益进行判断[15]。

2.5 血浆置换

若部分小儿实施IVIG及其他免疫抑制剂疗法欠佳时，需考虑实施血浆置换。关于川崎病患儿实施血浆置换经免疫细胞学者研究发现，血浆置换能够有效下调活化单核细胞，上调Treg细胞至正常水平，进而有利于缓解炎症反应。另学者回顾分析ICU中4例实施血浆置换难治性川崎病患儿，经治疗后其体温、C反应蛋白水平、白细胞计数均明显降低，其中2例小儿诱发CAL，且在1个月后明显缓解。但其中具有1例患儿在治疗后，即使输注新鲜冰冻血浆，仍伴有严重凝血因子降低，由于伴有凝血功能异常可能，因此在此期间，需严格注意判断凝血因子变化，特别对需反复血浆置换小儿[16]。

2.6 抗凝治疗

CAL风险分级为IV级，最常用抗凝为小剂量阿司匹林+华法林，维持国际标准化水平。同时小剂量阿司匹林+低分子肝素，则能够获得显著疗效，其具有抗炎作用，故在急性期优先选用。

3 小结

虽IVIG+阿司匹林标准治疗方案，可获得显著治疗价值，但仍具有诸多小儿产生IVIG抵抗，并发CAL损伤，甚至产生巨大冠状动脉瘤。现阶段，针对IVIG抵抗小儿治疗时，实施较多的为IVIG的糖皮质激素治疗，但仍存在无反应的顽固性川崎病患儿，故随着该疾病病因、发病机制的不断探究，使英夫利昔单抗、血浆置换等方案应用研究具有十分广阔前景。