莫剑梅，黄荣杰，钱 静

（广西医科大学第一附属医院心血管病研究所心内3 病区，广西 南宁 530021）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAS）是以睡眠打鼾、呼吸暂停及白天嗜睡为主要表现的一种睡眠呼吸疾病。OSAS 患者多合并有高血压。OSAS 是引起继发性高血压和难治性高血压的重要病因，也是独立于年龄、肥胖、吸烟等因素之外的引起高血压的危险因素之一。OSAS 患者多存在代谢紊乱，因此单纯采用降压药对OSAS 合并高血压患者进行降压治疗的效果不佳。如何有效地控制OSAS 合并高血压患者的血压，降低其心血管疾病的发病风险，是目前临床上面临的挑战。一氧化氮（NO）是心血管系统中的信号分子，在心血管系统中发挥着重要作用。一氧化氮合酶（NOS）是一种同工酶，存在于内皮细胞、巨噬细胞、神经吞噬细胞及神经细胞中。研究指出，间歇性低氧血症可引起血管内皮功能障碍，使内源性血管活性因子NO 的生成及NOS 的合成途径发生改变，引起血管内皮舒缩功能失调，这可能是导致OSAS 患者血压升高并维持的重要原因[1-2]。持续气道正压通气（CPAP）是目前临床上治疗OSAS的主要手段之一。本文就NO-NOS 与OSAS 合并高血压的关系及进行CPAP 治疗对OSAS 合并高血压患者NO-NOS 的影响进行综述。

1 OSAS 合并高血压的流行病学

国内外关于OSAS 与高血压之间的关系均有报道。研究发现，我国OSAS 人群高血压的患病率为56.2%，顽固性高血压患者中有多达83% 的患者合并有OSAS[3]。相关的调查数据显示，高血压合并打鼾患者OSAS 的发病率高达83.3%，其中中重度OSAS 患者占55% ；男性OSAS 的发病率为68%，女性OSAS 的发病率为15.3%[4]。国外对OSAS 患者进行研究发现，睡眠呼吸暂停可增加高血压的发病风险，血氧饱和度每下降10%，高血压的发生风险就会增加13%[5]。一项“睡眠心脏健康研究”发现，在OSAS 患者中，轻度、中度和重度睡眠呼吸暂停患者高血压的发病率分别为59%、62% 和67%[6]。OSAS 是引起难治性高血压的重要危险因素，OSAS 合并难治性高血压患者占难治性高血压患者总数的8% ～12%[7]。在难治性高血压患者中，合并有OSAS 的患者占83%，其中男性患者约占96%[5,8]。

2 NO-NOS 与血压的关系

NO 是以L- 精氨酸为底物，在NOS 的催化下，由血管内皮细胞产生的一种血管舒张剂。内源性NO 可介导血管舒张，调节血管的紧张度和交感神经的功能，对维持血压稳定及调节血压水平有重要的作用。NOS 是合成NO 的关键酶，有3 种亚型，分别为内皮型NOS（eNOS）、神经型NOS（nNOS）和 诱 导 型NOS（iNOS）[9]。nNOS 和eNOS 由 钙和钙调蛋白组成型表达和激活，而iNOS 不由钙和钙调蛋白组成型表达和激活，但可由促炎细胞因子诱导表达。在炎症条件下，iNOS 可不受细胞内钙离子浓度的影响而生成NO。eNOS 催化产生的内皮性NO（eNO）可通过产生血管舒张作用降低基础血压，维持血压的稳定。nNOS 可催化产生神经源性NO（nNO），抑制中枢交感神经的流出，减弱交感缩血管反应，进而起到调节血压的作用。iNOS 可催化产生诱导型NO（iNO），iNOS 表达的上调可导致NO 过量产生，iNO 与活性氧（ROS）尤其是超氧阴离子相互作用，可生成过氧亚硝酸盐，引起硝化应激，降低NO 的利用率，影响血管的舒缩反应，导致血压升高。iNO还可抑制eNO 与内皮细胞耦合，从而抑制血管舒张，导致血压升高及动脉粥样硬化[10-11]。研究证实，NO 表达的改变与血压升高有关，原因可能是组成型NOS 活性的降低可导致NO 生成缺乏，或导致iNOS 的表达和活性增加，介导精氨酸酶活性上升，与eNOS 竞争底物，导致eNO 利用度降低或eNOS 脱偶联，或导致iNOS 衍生iNO 过量，引起过氧亚硝酸盐生成及血管内皮功能障碍，影响血管的舒缩功能，进而导致血压升高[12-13]。eNO是人体内调节血压的决定性因子之一，可将正常血压及高血压患者的血压下调30 mmHg 左右[14]。Sylvain 等[15]通过研究代谢综合征大鼠交感神经亢进对血管舒缩的影响，发现代谢综合征大鼠的交感神经流量增加，但血压并不相应升高，且在交感递质刺激下eNOS 反应性增加，eNO 合成增加，舒血管反应增强，掩盖了交感神经输出致血管阻力增加所形成的升压作用。提示NO 可通过介导血管的舒张反应来减轻交感神经兴奋所导致的缩血管反应，调节血压。赵连友等[16]通过研究高血压患者血管平滑肌细胞中NOS 的活性及基因表达，认为高血压患者血管平滑肌细胞中NOS 基因的表达下调，这可能是高血压发病的重要病理基础。

3 OSAS 患者NO-NOS 的变化

OSAS 患者存在夜间低氧血症。低氧血症可导致NO 的生成减少或利用率降低，原因是：首先，NO 的合成是氧依赖性的，低氧能直接抑制NO 的合成；其次，夜间低氧可能会抑制内皮NOS 基因的转录及其mRNA 的稳定性，对内皮细胞中的eNOS 起到抑制作用，使eNOS 的合成减少、活性减低；再次，低氧血症可导致NOS 受到抑制，使亚硝酸盐/ 硝酸盐的水平降低；最后，NO 可能被缺氧- 复氧过程中产生的氧自由基清除。经阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）动物实验证实，未经治疗的OSA 会引起氧化应激和内皮细胞功能障碍，OSA 的严重程度与血管内皮功能障碍的严重程度呈正相关，且独立于肥胖及其他心血管危险因素之外。OSAS 患者血管内皮中eNOS 的表达和（或）活性降低，可导致NO 的生物利用度降低，使内皮依赖性血管舒张功能受损，从而可增加高血压及其他心血管疾病的发病风险。Krause等[17]研究发现，慢性缺氧大鼠颈动脉中精氨酸酶-1 蛋白的水平升高、eNOS 的水平下降。这种精氨酸酶-1 与eNOS 表达的失衡可导致血管重塑及收缩能力增强，增加血管的紧张度，导致血压升高。Mentek 等[18]对暴露于缺氧环境中的大鼠进行研究，发现缺氧大鼠眼动脉中超氧化物离子的表达增加了23%，NO 介导的血管舒张作用延迟，平均收缩压及舒张压均增高，视网膜中三种亚型NOS 基因的表达无差别，但NOS 的活性降低，由此可认为慢性缺氧产生的氧化应激与NO、内皮源性超极化因子（EDHF）途径改变导致的血管内皮功能障碍有关。张静等[19]研究发现，OSAS 患者（包括血压正常组和高血压组患者）醒后NO的水平与睡眠呼吸紊乱指标及低氧相关指标均有较好的相关性，认为交感神经系统活性增强、血管内皮功能紊乱导致的内皮源性舒、缩因子失衡在OSAH 患者夜间一过性血压升高和持续性高血压形成方面可能起着重要作用。Ren 等[20]研究发现，慢性缺氧（CIH）的OSAS 患者其体内NO 和NOS 的水平降低，血清炎性因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）的水平升高，平均血压升高，且NO、NOS 的水平与平均收缩压、舒张压及平均血压和心率呈负相关；经CIH 诱导后，大鼠淋巴细胞及内皮细胞中iNOS 的表达均升高，内皮细胞中NO和eNOS 的表达均显著降低，提示NO、NOS 与CIH 合并高血压存在相关性，同时证实了CIH 患者体内NO、NOS 的表达与血管内皮炎症有关。

4 进行CPAP 治疗对OSAS 合并高血压患者NO-NOS 的影响

临床上治疗OSAS 的原则是改善患者的生活方式（如减轻体重、纠正睡眠姿势），对可调节因素进行控制。对于中、重度OSAS 合并心血管疾病的患者，建议对其实施CPAP 治疗。进行CPAP治疗可改善OSAS 患者夜间缺氧的状况，减少其睡眠中断的次数，降低其交感神经的活性。对OSAS 患者进行有效的CPAP 治疗能在改善其机体缺氧的同时增加NOS 的表达及活性，促进eNO的生成，这可能在一定程度上增加药物降压的效果，使患者的血压进一步下降。Jelic 等[21]研究了OSA 患者接受CPAP 治疗前后血管内皮中NO的产生及eNOS、iNOS 的表达情况，发现坚持接受CPAP 治疗的患者血管内皮中eNOS 和磷酸化eNOS 的表达均显著增加，iNOS 的表达显著降低，可见OSAS 患者对NO 的利用率减低，直接影响其血管内皮的功能，而进行有效的CPAP 治疗可逆转这些改变。Jelic 等[22]对体质指数从正常到肥胖的受试者进行了多导睡眠监测，发现OSAS 患者（n=38）体内eNOS、磷酸化eNOS 的表达和肱动脉血流介导的血管扩张均显著降低，而硝化酪氨酸（氧化应激标志物）的表达则明显高于无OSAS患者（n=33）；OSAS 患者每天接受4 h 以上的CPAP 治疗，连续4 周治疗后，其肱动脉血流介导的血管扩张和eNOS、磷酸化eNOS 的表达均显著增加，而硝基酪氨酸和核因子κB（NF-κB）的表达则显著下降。王晋平等[23]研究发现，病情严重程度不同的OSAS 患者接受经鼻持续气道正压通气治疗2 个月后，其中中、重度OSAS 患者血清NO 的水平显著升高，而未接受经鼻持续气道正压通气治疗的患者其血清NO 的水平则无明显变化，由此可认为NO 表达降低及其导致的血管内皮功能紊乱可能与OSAS 相关性心脑血管疾病的发生有关，进行有效的经鼻持续气道正压通气治疗可提升患者体内NO 的表达水平，降低其OSAS 相关性心脑血管疾病的发生率。然而，进行CPAP 治疗在改善OSAS 患者夜间间歇性低氧血症的同时，可导致其出现再灌注-再充氧损伤。缺氧/复氧过程中的再充氧损伤可诱导复杂的代谢和分子变化，包括能量代谢的变化、基因表达的变化、细胞表面分子的诱导等。所有这些改变均可影响氧自由基的产生，导致氧自由基生成过多，使氧化应激产物与NO 生成过多的过氧亚硝酸盐，影响NO 的生物利用度。Varadharaj 等[24]通过对新诊断的OSAS 患者及对照者在坚持接受CPAP 治疗12 周后取臀部皮下组织进行活检发现，OSAS患者存在eNOS 解偶联的现象，而接受CPAP 治疗可使其体内NO 的产生增加，总eNOS 略有增加，由此可认为OSAS 患者出现的eNOS 解偶联及血管内皮超氧化物生成现象可降低血管内皮对NO的利用度，从而可影响患者接受CPAP 治疗过程中血压的下降。此种影响是否会随着CPAP 治疗时间的延长、患者无夜间间歇性缺氧发作、再复氧损伤减轻而消失，尚缺乏远期研究来证实。另外，随着OSAS 患者缺氧的纠正、氧化应激产物的减少、NOS 的表达与活性及NO 的生成逐渐改善、血管舒张功能的逐渐恢复，是否会使其血压进一步下降，也同样缺乏远期研究来证实。

5 小结

NO-NOS 的变化可能参与OSAS 患者高血压的发生。对OSAS 合并高血压患者进行CPAP 治疗可使其体内NOS 的表达及活性发生改变，这可能在一定程度上增强药物降压的效果，使其血压进一步下降。