吴滢，钟萍

2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的以呼吸系统受累为主的传染病，现已成为全球性重大的公共卫生事件。WTO最新的数据[1]显示，截至2021年5月1日，全球超过1.9%的人口感染了SARS-CoV-2，超过86.85%的国家和地区报告了该感染，超过3.1%的人死亡。

然而，人类冠状病毒并不局限于入侵呼吸道，还可累及CNS，神经侵袭和神经趋向性是人类冠状病毒的共同特征[2]。有研究[3]显示，超过35%的COVID-19患者出现神经系统症状，最常见的症状包括头痛、精神混乱、谵妄、嗅觉或味觉障碍、共济失调和痫性发作。一些COVID-19患者会以神经系统症状作为疾病的初始症状，或者在轻度感染时仅有神经系统症状而无其他症状[4]；在患有严重COVID-19感染的患者中，出现神经系统症状和体征的比例更高[5]。现结合文献对COVID-19的神经系统表现进行综述。

1 SARS-CoV-2的结构特点

SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒[6]。冠状病毒是一组有包膜的单链RNA病毒，其特征是病毒表面有突出的棍棒状突起和异常大的RNA基因组[7]。SARS-CoV-2基因组编码四种主要结构蛋白：刺突(S)蛋白、核衣壳(N)蛋白、膜(M)蛋白和包膜(E)蛋白；这些蛋白都是病毒颗粒必不可少的组成成分[7]。

S蛋白是SARS-CoV-2附着并感染人类细胞的关键性靶标。S蛋白是同源三聚体融合糖蛋白，分为两个功能不同的亚基S1和S2。暴露于病毒表面的S1含有受体结合域(RBD)，该域与宿主细胞受体特异性结合，从而决定病毒的细胞趋向性和致病性。跨膜S2域包含七重重复区和融合肽，它们通过广泛的构象重排介导病毒和细胞膜的融合[8]。血管紧张素转化酶2(ACE2)是SARS-CoV感染的功能性受体，SARS-CoV-2的RBD与ACE2结合模式几乎与SARS-CoV RBD相同，且亲和力比SARS-CoV高10～20倍[9]，表明SARS-CoV-2的传染性比SARS-CoV更强。最新的研究[10]显示，S蛋白不仅帮助SARS-CoV-2入侵细胞，而且还会通过下调ACE2损害内皮功能。

2 SARS-CoV-2入侵神经系统的机制

SARS-CoV-2感染的关键在于病毒表面的S蛋白与人体细胞表面ACE2受体蛋白的特异性结合[9]。而人体细胞中跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)是一种可切割ACE2和S蛋白的细胞表面蛋白酶，在病毒入侵过程中激活冠状病毒的S蛋白，为SARS-CoV-2进入细胞提供便利[11]。对人类、非人灵长类动物和小鼠的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据库调查[12]发现，有三种类型的细胞ACE2和TMPRSS2共表达，分别为鼻腔里的杯状分泌细胞、肺部的Ⅱ型肺泡细胞、消化道的吸收性肠上皮细胞。细胞同时表达ACE2和TMPRSS2，则极易感染COVID-19。ACE2/TMPRSS2共表达可能是SARS-CoV-2中枢神经系统浸润或增殖的手段之一[13]。

SARS-CoV-2可以通过跨神经元或血行途径侵入CNS。COVID-19患者早期可有嗅觉缺失，意味着SARS-CoV-2可感染嗅上皮并通过嗅细胞的中枢突穿过筛状板达到嗅球，从而进入CNS。Sungnak等[14]通过分析单细胞scRNA-seq数据库发现，人鼻上皮有ACE2和TMPRSS2的共表达。最新的研究[15]也显示，ACE2和TMPRSS2在嗅觉上皮的支持细胞中表达，而在大多数嗅觉受体神经元中不表达或低表达，支持细胞参与了COVID-19患者嗅觉的损伤。COVID-19患者MRI Flair序列显示双侧嗅球和右直回高信号[16]，进一步支持跨神经元或嗅觉通路假说。

其次，SARS-CoV-2也可以通过血-脑屏障(BBB)进入CNS。Rhea等[17]发现，SARS-CoV-2的S蛋白可以穿过小鼠的BBB，强有力地证明SARS-CoV-2可以进入大脑。COVID-19感染时，由于免疫系统过度激活，产生大量炎症因子，导致BBB破坏。SARS-CoV-2通过全身循环系统到达BBB后，可能通过与ACE2受体相互作用，改变BBB内皮细胞形成的紧密连接蛋白或免疫细胞的吞噬作用，侵入宿主内皮细胞。病毒可能的入侵机制包括跨细胞迁移、细胞旁迁移和“特洛伊木马”策略[18]。Buzhdygan等[19]将S蛋白引入BBB的体外模型发现，S1亚基能够促进内皮细胞的炎症反应，导致BBB失去稳定性，大幅提升了SARS-CoV-2侵袭神经的可能性。

3 COVID-19的神经系统表现

3.1 嗅觉及味觉损伤 突发的嗅觉缺失和味觉障碍是COVID-19感染相关的特殊症状。嗅觉缺失可以单独出现，也可与味觉障碍同时存在[20]。有证据[21]显示，鼻腔极易受到SARS-CoV-2感染，无论患者有无症状，鼻腔中的病毒载量都高于咽部中的病毒载量，表明鼻腔可能是感染的第一途径。现普遍认为，COVID-19患者嗅觉障碍的病理机制主要与SARS-CoV-2直接或间接破坏嗅上皮细胞和经嗅上皮或血液循环损害嗅觉中枢功能有关。COVID-19患者常出现严重缺氧，其也可因低氧引起包括嗅觉中枢在内的颅脑损伤[22]。此外，影像学检查还发现，许多嗅觉障碍的COVID-19患者存在嗅裂区阻塞表现[23]。

关于COVID-19患者嗅觉障碍的发生率，不同国家和地区报道差异较大，这可能与研究入组病例数、COVID-19严重程度及嗅觉测试方法不同有关。欧洲(34%～86%)、北美(19%～71%)和中东(36%～98%)地区COVID-19患者的嗅觉和味觉功能障碍的发生率高于亚洲队列(11%～15%)[24]。欧洲一项多中心前瞻性调查研究[25]显示，在轻中度COVID-19患者中，嗅觉和味觉障碍的比率高达85.6%和88.0%，两种疾病之间有显著的相关性，女性较男性更容易受到嗅觉和味觉障碍的影响，11.8%的患者嗅觉障碍先于其他症状出现，早期嗅觉恢复率为44.0%。Kaye等[26]对237例COVID-19和嗅觉缺失的美国病例分析结果显示，73%的受访者在诊断COVID-19前出现嗅觉丧失，26.6%的患者以嗅觉丧失为首发症状。有27%的患者嗅觉障碍症状改善，平均改善时间为7.2 d(85%的患者在10 d内改善)。

有学者[27]提出嗅觉和味觉丧失可能是对疑似COVID-19患者初筛的一种有用工具，特别是对同时合并嗅觉和味觉减退而无其他耳鼻喉科疾患的患者(敏感度42%，特异度95%)。英国鼻科学学会主席Hopkins指出“嗅觉丧失是COVID-19感染的标志”，并建议出现嗅觉缺失但没有其他症状的成年人应该自我隔离7 d[28]。由于嗅觉缺失可能是COVID-19患者唯一的临床表现，而没有任何其他明显的迹象，耳鼻喉科医生在处理门诊患者时应时刻保持警惕，以免延误COVID-19的诊断。

3.2 脑血管病 在一些COVID-19患者中还观察到急性脑血管疾病。常见的脑血管风险因素与严重的COVID-19有关，包括心血管疾病、糖尿病、高血压、吸烟、高龄和既往卒中史[29-31]。凝血功能异常是COVID-19患者发生卒中最重要的机制，缺血性卒中与血液的高凝状态有关。有研究显示，高凝状态可能是由于制动、脱水、炎症、纤维蛋白原升高、内皮细胞损伤和血小板活化引起[32-33]，高凝状态可能会进一步增加患者脑静脉血栓形成或缺血性卒中的风险[34-35]。其次，SARS-CoV-2也能入侵血管内皮细胞引起血管内皮炎症和管壁损伤。Patel等[36]对脑组织病理学分析显示，COVID-19感染中的脑血管血栓栓塞事件并非病毒诱导的血管炎，而是与获得性高凝状态和炎症标记物和细胞因子的释放而引起的凝血级联激活有关。此外，COVID-19患者可能出现病毒相关性心脏损伤，并发代偿性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死和心律失常(例如心房颤动)，这些心脏损害都可能导致随后的心源性脑梗死。Wang等[37]的研究发现，22%的重症COVID-19患者存在急性心肌损伤，但是否与COVID-19有关尚需进一步病理学研究证明。

多项研究[38-40]结果显示，COVID-19合并卒中的总体发生率在1.1%～1.3%。国内的单中心回顾性研究[30]显示，在219例COVID-19患者中，10例(4.6%)出现急性缺血性卒中，1例(0.5%)出现脑出血；新发脑血管病组患者的年龄、重症患者比率显著高于未发生急性脑血病组患者，且其合并心血管危险因素(如高血压、糖尿病和心血管疾病病史)的比率更高。Nannoni等[38]纳入61项研究进行Meta分析显示，在108 571例COVID-19患者中，急性脑血管疾病发生率为1.4%，最常见的表现为急性缺血性卒中(87.4%)，而脑出血较少见(11.6%)。与未发生急性脑血管病的COVID-19患者相比，发生急性脑血管病的COVID-19患者年龄更大，更易患高血压、糖尿病、冠心病和严重感染。与没有感染COVID-19的卒中患者相比，COVID-19合并中风的患者年龄更低，入院时NIHSS评分、大血管闭塞率、住院死亡率更高[41]。一项前瞻性多国多中心观察性研究报告[42]显示，在17 799例COVID-19患者中，有156例(0.9%)患者发生了急性脑血管病，其中有123例(79%)为急性缺血性卒中，27例(17%)为颅内/蛛网膜下腔出血，6例(4%)为脑静脉窦血栓形成。

COVID-19患者脑血管事件长期预后的数据很少，大多数研究报告为出院时的临床结果。抗凝药物的使用可能改善COVID-19重症患者的预后[43]。国内COVID-19临床防治神经科专家共识建议，合并D-二聚体异常增高的脑血管病患者易导致血栓栓塞并发症，在卒中二级预防中应考虑进行抗凝治疗[44]。一项单中心的回顾性队列研究[45]表明，与没有COVID-19的患者相比，COVID-19患者入院时NIHSS评分更高，出院时不太可能实现功能独立，COVID-19卒中患者的死亡率、致残率、谵妄发生率高于非COVID-19卒中患者。一些系统回顾和Meta分析[38-40]也显示COVID-19患者合并卒中预后较差，住院死亡率高于COVID-19单独治疗的患者，病死率在44.2%～46.7%。

3.3 脑炎 病毒感染是导致脑炎或急性脑部炎症最常见的潜在病因，其中也涉及到许多呼吸道病毒，如SARS-CoV和MERS-CoV等[31]。SARS-CoV-2诱发脑炎的病理生理学尚不清楚，可能与继发的炎症损伤性水肿和直接病毒感染有关[46]。有关COVID-19患者合并脑炎的研究多为病例报道[22,47-48]，但缺乏CSF SARS-CoV-2的证据。国内也曾报道1例男性COVID-19患者在发热、气促、肌痛后出现意识障碍，经神经科专家评估后确诊为与SARS-CoV-2感染相关的脑炎的病例[46]。目前仅有日本报道的1例脑膜脑炎患者在CSF中检测到SARS-CoV-2 RNA，证实了SARS-CoV-2具有嗜神经作用[49]。

另一个严重的并发症是急性坏死性脑炎(ANE)，这是一种由细胞因子风暴和BBB破坏所致的疾病，表现为丘脑、壳核、大脑和小脑白质以及脑干被盖的对称性病变[50]。ANE常见于儿童，但成人COVID-19患者也有病例出现。Poyiadji等[51]认为，急性坏死性脑炎并非由SARS-CoV-2直接入侵或感染性脱髓鞘引起的，而是通过细胞因子风暴导致的BBB破坏。有关COVID-19合并ANE的报道较少，Dixon等[52]报道1例有输血依赖型再生障碍性贫血的女性COVID-19患者，患者发病后病情迅速恶化，糖皮质激素治疗无效死亡。

3.4 脊髓炎 有关COVID-19感染后发生脊髓炎的研究多为个案报道[53-61]。早在COVID-19流行早期，武汉就曾报告1例疑似局灶性脊髓炎病例，但缺乏影像学或血清学依据[62]。脊髓症状多在COVID-19的症状之后(5～14 d)发生，多表现为膀胱功能障碍、进行性双下肢麻木、乏力，有部分患者在呼吸道症状好转后再出现脊髓症状。以上病例均未在CSF样本中检测到SARS-CoV-2，说明COVID-19患者发生脊髓炎可能是免疫介导的副感染机制，而不是病毒直接侵入CNS。多数患者在给予糖皮质激素及血浆置换治疗后症状改善。

3.5 周围神经病 Guillain-Barré综合征(GBS)是一种与多种病毒感染有关的炎性多神经根神经病，相关的病原体包括流感病毒、H1N1、寨卡病毒、EB病毒等[63]。目前尚无研究证实COVID-19是否引发GBS。有关此类疾病的研究多为个案报道，来自意大利、西班牙、美国、伊朗、法国、德国等[64]。GBS症状与COVID-19感染症状出现的先后时间报道不一致，有部分GBS症状出现在COVID-19感染症状之前[65-66]。患者从COVID-19症状到GBS症状的平均时间为11 d[67]。Toscano等[68]报道了5例在COVID-19感染后出现GBS的病例，其中4例的首发症状是下肢无力和感觉异常，1例为双侧面瘫随后出现共济失调和感觉异常，患者在36 h至4 d内进展为全身性、迟缓性四肢瘫。Gutiérrez-Ortiz等[69]报道了2例特殊的周围神经病，分别是Miller-Fisher综合征和多发性颅神经炎。2例患者都没有在CSF中检测到SARS-CoV-2，其中1例患者检测到血清抗GD1b-IgG阳性，说明SARS-CoV-2可能不是直接脑源性的，而是与病毒诱导的免疫损伤有关。

3.6 肌病 COVID-19最常报告的肌病症状是肌肉无力、乏力或肌痛以及肌肉萎缩[70]。Zhang等[71]对663例COVID-19患者进行回顾性分析发现，9.5%的患者出现肌肉酸痛，肌肉疼痛与COVID-19患者疾病的严重程度相关，是疾病状态恶化的独立预测因子之一。Mao等[3]对武汉第一批确诊COVID-19的214例住院患者进行回顾性研究发现，7%的患者有肌肉损伤。此外，在患有严重COVID-19的患者中，19.3%有肌肉损伤。其他重症监护病房的COVID-19患者也有类似发现[3]。一项纳入21项研究包括3 377例患者和33项实验室参数的Meta分析[72]显示，炎症、心脏和肌肉损伤的血液学生物标记物在患有严重和致命COVID-19的患者中显著升高。但对发生横纹肌溶解症的COVID-19患者进行肌活检，未发现病毒直接入侵肌肉[73]。

一些用于治疗COVID-19的药物，如某些抗病毒药物、皮质类固醇激素、羟氯喹等，可能导致没有肌病史的患者出现急性或亚急性的肌病症状。Jin等[74]报道1例COVID-19患者在予以抗病毒及支持治疗后出现下肢疼痛无力，肌红蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶显著升高，尿隐血阳性，尿蛋白可疑阳性。因此，对于COVID-19患者因特别注意某些类别的药物对骨骼肌的医源性影响[70]。

4 展望

目前的证据表明，SARS-CoV-2是一种嗜神经病毒，可引起多种神经系统表现。部分患者神经系统症状较轻，可能由于病毒直接感染伤害、血源性感染或缺氧所致，如嗅觉、味觉障碍。患者出现严重的神经系统症状可能是全身炎症反应和感染后自身免疫机制所致。轻症患者在病情早期容易被忽视，重症患者可能由于严重的全身炎症反应掩盖了神经系统表现或无法进行脑部扫描。因此，目前对神经系统症状的认识仍有很多未知。随着时间的推移，一些康复的患者可能在远期出现神经系统并发症，例如认知功能障碍等，严重影响工作能力和日常生活能力。在目前疫情形势依旧严峻的情况下，迫切需要更早地了解和诊断神经系统症状，制定相应的诊疗策略，有利于患者获得及时有效的治疗，改善预后。