杨顺航，李炯明，刘建和，王 光，李 沛

（昆明医科大学第二附属医院泌尿外科三病区，云南 昆明 650032）

尿路结石是一种全球性的疾病，我国成年人尿路结石总体发病率约为5.8%，其中男性约为6.5%，女性约为5.1%，且呈现出逐年上升的趋势[1]。草酸钙结石是尿路结石中最常见的结石，在草酸钙结石的病因中，肠源性高草酸尿症(enteric hyperoxaluria，EH)是重要的危险因素。EH 为多种原因引起的以肠道草酸盐过量吸收和尿草酸盐排泄增加为特点的继发性高草酸尿症（secondary hyperoxaluria，SH）[2-3]。近年来，EH 的发病率有所增加。一方面是越来越多的人选择减肥手术来治疗肥胖症，这些减肥手术会增加肠道草酸盐的吸收，进而导致EH 的发生。另一方面，饮食习惯改变、抗生素的使用等导致的肠道微生物群失调，也会引起EH 的发生[4]。随着对该病研究的深入，一些新的发病机制和治疗方法被提出[2]。本文通过回顾近些年来的相关研究，对EH 发病机制及治疗方面的进展综述如下。

1 EH 的发病机制

1.1 草酸盐的代谢

人体内的草酸盐主要来源于肝脏代谢产生和胃肠道吸收。约25%的草酸盐是通过粪便排泄，其余的由尿液排出。正常情况下，尿中的大部分草酸盐来自内源性肝脏产物，饮食中摄入的草酸盐只有约5%～15%被吸收[5]。从胃肠道中吸收或内源性产生的草酸盐到达肾脏后，在肾小球中自由滤过，连同近曲小管分泌的草酸盐，经尿液排出体外。如果胃肠道吸收或肝脏产生草酸盐过多，会使得血浆和尿液中草酸盐浓度升高，使尿路结石形成的风险增大[6]。

1.2 减肥手术及消化系统疾病

肠道减肥手术以及消化系统疾病，如短肠综合征、慢性胆道疾病、胰腺病变、炎性肠病等都可影响脂肪吸收，导致高草酸尿症[7]。Canales 等[8]在对277 名接受胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass surgery，RYGB)的患者的研究发现，术后患者的尿草酸盐较术前增加了50%。Lieske 等[7]发现，接受肠管切除长度较长的RYGB 和胆胰转流术患者，与非手术患者比较，前者发生EH 及尿路结石的风险高出5 倍。其原因为，小肠部分缺失后，会导致脂肪吸收不良，过多的游离脂肪酸进入结肠，这些游离脂肪酸在结肠中与钙离子结合，竞争性抑制草酸与钙离子的结合，从而使肠腔内的可溶性草酸盐增多，过多的草酸盐被吸收入血，使得尿草酸盐排泄增多，超过40 mg/24 h[5,9]。另外，小肠吸收不良导致的维生素B6 的缺乏，也可能导致EH。因为维生素B6 是乙醛酸转氨酶的辅因子，维生素B6 的缺乏会影响乙醛酸在肝脏中向甘氨酸的转化，多余的乙醛酸会转化为草酸，导致内源性草酸盐的合成增多[9-10]。此外，炎性肠病或慢性胆道疾病的患者，结肠中的胆汁酸浓度会升高，高浓度的胆汁酸、脂肪和结肠的炎症可使得结肠对可溶性草酸盐的渗透性增加，导致草酸盐过度吸收入血，尿草酸排泄增多[2,10]。

1.3 肠道微生物群失调

肠道中存在着可以代谢草酸盐的微生物群，统称为草酸盐代谢细菌物种（oxalate metabolizes bacterial species，OMBS）。富含高脂肪及糖类的食物会引起OMBS 失调，导致炎性肠病的发生及复发[4]。

在OMBS 中，产甲酸草酸杆菌（oxalobacter formigenes，OxF）是一种存在于人类和其他哺乳动物肠道中的可降解肠道草酸的菌属。该细菌可降解肠道中的草酸盐和减少草酸盐在肠道的吸收，减少尿草酸盐排泄。报道显示，从EH 患者及复发性草酸钙结石患者粪便中检出的OxF 阳性率普遍高于非EH 及非草酸钙结石患者，说明OxF 在维持肠内草酸盐代谢过程中起着十分重要的作用[11-13]。Hatch 等[14]对野生型小鼠和高草酸尿症小鼠模型进行研究，结果显示，OxF 在小鼠肠道定植能够增强肠道草酸盐分泌并降低血浆草酸盐浓度，有效减少尿草酸盐的排泄。在肠道中还存在着其他一些可以降解草酸的菌群，如双歧杆菌属及乳酸杆菌属。相关动物实验发现，乳酸杆菌和双歧杆菌能够降解小鼠肠道草酸盐，减少肠道草酸盐的吸收和草酸盐排泄，预防EH 及尿路结石的发生[11]。

1.4 SLC26 蛋白家族成员

SLC26 是一组阴离子蛋白家族，其结构复杂，生理功能多样，目前发现的其家族成员有11 个。研究表明，在敲除了SLC26A1 和SLC26A6 基因的SLC26A1-/-和SLC26A6-/-小鼠中，高草酸尿症及泌尿系结石的发病率高于正常组[15]。SLC26A1在肝细胞、肠上皮细胞和近端肾小管上皮细胞都有分布，SLC26A6 在肠上皮细胞、近端肾小管上皮细胞等都有分布，两者都可以介导肠道及肾小管内草酸盐的跨细胞转运，这可能是SLC26A1及SLC26A6 缺陷小鼠发生高草酸尿症及泌尿系结石的原因[6,15]。

2 EH 的治疗

2.1 饮食干预

对于EH 所致的尿路结石患者，增加液体的摄入是最为简单有效的治疗及预防措施，患者每日尿量应达到2 000 mL 以上[16]。饮食摄入管理在治疗高草酸尿症中有着重要的作用，对于草酸钙结石的患者，低钙饮食会增加结石发生的风险，因为低钙饮食会使肠道中游离钙离子减少，不能有效与游离草酸盐结合为不溶性的草酸钙随粪便排出[17]。补充钙剂虽然在理论上有利于降低草酸盐肾病的风险，但其有效性尚待证实。尽管低草酸饮食（每天50 mg 或0.57 mmol）、低脂肪饮食已被证明可以减少尿草酸的排泄，改善EH，但这种饮食对患者来说难以坚持。

2.2 维持肠道微生态平衡

Canales 等[18]建立了一个RYGB 术后的EH大鼠模型，发现在这些大鼠中，通过OxF 在结肠的定植，手术组大鼠尿草酸排泄降低了74%，非手术组大鼠尿草酸排泄降低了39%。提示定植OxF 可能对EH 患者更有效，可能是因为EH 患者肠腔中有高浓度的草酸盐。Jiang 等[19]比较11 名接受OxF 定植和11 名未接受OxF 定植的健康受试者尿草酸盐排泄的差异，结果发现，前者的尿草酸盐排泄低于后者。有报道显示，使用能够降解草酸盐的乳酸菌治疗特发性草酸钙结石患者，能够显著降低患者尿草酸排泄[20]。梅奥诊所的一项研究也报道了类似的结果，他们使用可降解草酸盐的乳酸菌治疗EH，发现这种乳酸菌减少了EH 患者的尿草酸排泄[21]。这些研究充分表明了肠道菌群与EH 密切相关，以及维持肠道微生态平衡的重要性，为使用可分解草酸的益生菌治疗EH 提供了新的思路。

2.3 药物治疗

对于因胆汁酸增高导致的EH，使用胆汁酸螯合剂(如消胆胺)能减少EH 症患者的尿草酸盐排泄水平，其机制为胆汁酸螯合剂能够与多余的胆汁酸结合，从而降低肠道对草酸盐的通透性[2]。ALLN-177 是一种用于治疗高草酸尿症的First-inclass 非吸收性口服结晶酶制剂，主要成分为结晶状态的草酸脱羧酶，可以降解胃肠道内的草酸盐，降低EH 及尿路结石的风险。Lingeman 等[22]给16名患有原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria，PH）和EH 的患者服用草酸脱羧酶，4 d 后发现，患者尿草酸的日排泄量平均减少了14 mg，且EH患者的尿草酸排泄减少量较PH 患者更为显著。瑞洛沙酶（Reloxaliase）是一种来自枯草芽孢杆菌的重组草酸脱羧酶，在大肠杆菌中表达，可催化草酸盐转化为甲酸盐和二氧化碳。Reloxaliase 与食物一起口服可降解胃肠道中的草酸盐，减少尿草酸盐排泄，减轻EH[23-24]。研究发现，羟基枸橼酸盐能够在体外有效抑制和溶解草酸钙结石，且效果优于枸橼酸盐[25]。Shanfu 等[26]的研究显示羟基枸橼酸三钾能够抑制果蝇高草酸尿模型中草酸钙晶体的形成。这些研究提示，羟基枸橼酸盐可能成为未来EH 及草酸钙结石防治的新药物。

2.4 治疗肠道疾病

由于肠道疾病与EH 的发生有着密切的关系，因此加强对肠道疾病的治疗，减少脂肪吸收不良，对减轻和预防EH 的发生有着重要作用。在胰腺功能不全并发EH 的患者中，如继发于囊性纤维化的患者，可通过持续使用胰酶治疗，减轻脂肪泻和EH。对于IBD 合并EH 的患者，要积极治疗肠道炎症，减少肠道草酸的吸收[2,27]。预防腹泻、脱水对降低炎性肠病患者尿路结石的发生具有积极作用[16]。

2.5 NLRP3 炎症小体与EH

肾脏内的草酸钙晶体沉积与肾小管上皮损伤有关，很可能是肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）、线粒体和NADPH 氧化酶参与产生的活性氧作用的结果。因此，通过减轻活性氧诱导的肾小管上皮损伤，减少肾脏内草酸钙晶体沉积，可能会成为保护结石患者肾功能的一种新的策略[28]。NLRP3 炎症小体为一种多蛋白复合物，能激活炎症反应，在草酸钙晶体沉积和肾小管上皮损伤的发生中起着重要作用。研究发现，抑制 NLRP3 炎症小体的激活，可减轻大鼠肾病模型中活性氧诱导的肾小管上皮细胞损伤，从而保护肾功能，并认为NLRP3 炎症小体可能是EH 及肾结石等炎症和氧化应激相关疾病的潜在治疗靶点[28-30]。

3 小结

减肥手术、饮食习惯改变和消化系统疾病等原因引起肠道脂肪吸收不良、肠道菌群失调以及肠道对草酸盐通透性增加，可导致过多的草酸盐被吸收入血、尿草酸盐排泄增多和EH 的发生，这些都是尿路草酸盐结石的重要危险因素。对于EH 的治疗目前研究多集中于饮食干预、治疗肠道相关疾病，虽然有研究表明肠道微生物群与EH 关系密切，但还处于探索阶段。随着研究的进一步深入，调节肠道微生物群平衡可能成为治疗EH 和预防尿路草酸钙结石的新思路。