冷欣颖， 邹华春， 付雷雯， 柯吴坚

1.南方医科大学皮肤病医院，广东 广州 510091；2.中山大学公共卫生学院(深圳)，广东 深圳 518107

梅毒是由梅毒螺旋体感染引起的一种性传播疾病，其危害大，可侵犯全身各器官，被列为我国法定乙类重要传染病。估计全球每年梅毒新发病例超过1 100万，超过90%病例出现在发展中国家[1]。由于梅毒临床表现多样、检测结果解读困难以及神经梅毒诊断困难，梅毒的管理仍面临许多难题。近年来我国梅毒发病率呈逐年上升趋势。神经梅毒的发病率从2009年的0.21/10万增加到2014年的0.31/10万[2]。2014—2019年,我国梅毒报告的发病率由30.93/10万增长至38.37/10万,年均增长4.41%[3]。2018 年性传播感染(sexually transmitted infections,STIs)专家与美国疾控中心(centers for disease control and prevention，CDC)工作人员合作，确定关键问题并系统检索了 STIs 治疗和管理文献，以指导 STIs 治疗指南的更新。CDC 工作人员综合了问题、答复、同行评审意见和网络研讨会意见，于2021年7月23日发布最新的性传播感染治疗指南。本文重点解读该指南中的梅毒分期、不同检测方法、神经梅毒检测、妊娠梅毒、吉海反应等方面，以期为医务人员在梅毒管理方面提供帮助。1 梅毒分期的注意事项梅毒是梅毒螺旋体感染引起的系统性疾病。梅毒根据临床表现可分为一期梅毒、二期梅毒和三期梅毒。缺乏临床表现但血清学试验阳性称为潜伏感染，其中感染1年以内的潜伏梅毒称为早期潜伏梅毒，其他情况的潜伏梅毒称为晚期潜伏梅毒或病期不明的潜伏梅毒。对梅毒进行分期有利于指导临床治疗和后续随访[4]。与美国CDC梅毒诊疗指南[4]和欧洲梅毒管理指南[5]不同，我国[6]和世界卫生组织[1](WHO)以两年为界限区分早期和晚期梅毒。这种定义的差异会导致一些情况下检查结果的解释不同以及治疗方案不同。2 梅毒检测的注意事项中国梅毒诊疗指南针对梅毒检测方法的介绍侧重于简洁实用，而美国CDC梅毒诊疗指南则详细介绍了不同的检测方法。2.1 梅毒检测方法分类及一般注意事项通过暗视野显微镜直接从病灶渗出物或组织中检测出梅毒螺旋体可用于诊断早期梅毒或先天梅毒[7]。虽然目前缺乏商品化的梅毒螺旋体DNA聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)检测试剂盒，但有一些实验室有自制的梅毒螺旋体PCR检测试剂。梅毒诊断常采用两种检测方法: ①非梅毒螺旋体抗体检测,包括性病研究实验室(venereal disease research laboratory, VDRL)试验或快速血浆反应素(rapid plasma regain, RPR)试验；②梅毒螺旋体抗体检测,包括梅毒螺旋体颗粒凝集(treponema pallidum particle agglutination, TPPA) 试验、各种酶联免疫试验(enzyme immunoassay, EIA)、化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassays, CIA)、免疫印迹试验、快速梅毒螺旋体抗体检测等[8-10]。虽然有很多商品化的梅毒螺旋体抗体试剂盒，但只有18种梅毒检测试剂盒在美国获准使用。只用一种梅毒血清学检测方法作为临床诊断是不够的，因为这样可能造成一期梅毒患者出现假阴性结果，以及未感染梅毒的人或先前接受过梅毒治疗的人出现假阳性结果。非梅毒螺旋体抗体检测假阳性结果可出现在很多与梅毒无关的疾病或情况下，比如HIV感染、自身免疫性疾病、免疫接种、妊娠、注射吸毒和老年人等[10-11]。因此，非梅毒螺旋体抗体检测阳性者需要用梅毒螺旋体抗体检测作进一步确证。2.2 非梅毒螺旋体抗体检测注意事项非梅毒螺旋体抗体检测的抗体滴度可能与疾病活动度相关，并可用于治疗后的随访，因此检测结果应以定量形式报告最高稀释倍数。使用相同的非梅毒螺旋体抗体血清学试验抗体滴度出现4倍变化具有临床意义，即相当于两个稀释度改变(如从1 ∶16至1 ∶4，或从1 ∶8至1 ∶32)。患者治疗的后续随访检测，建议在同一个实验室使用相同的检测方法(VDRL或RPR)下进行，以最大化降低实验误差。VDRL和RPR的检测结果同样有效，由于RPR滴度经常比VDRL滴度略高，因此这两个试验的定量结果不能直接进行比较。非梅毒螺旋体抗体试验滴度通常在治疗后下降，随着时间延长也有可能转阴；然而有些人非梅毒螺旋体抗体滴度下降不到 4 倍(即血清学反应不足)，或滴度下降但未能血清转阴且持续相当长一段时间(该过程被称为“血清固定”)。无论 HIV 状态如何，一部分患者可能出现异常的非螺旋体血清学检测结果(例如滴度异常高或异常低，或滴度异常波动)。当血清学检测与一期、二期或潜伏梅毒的临床表现不一致时，建议对有梅毒危险因素的人进行推断性治疗，并使用其他检测方法(如组织学活检进行免疫染色或PCR检测)进行验证。梅毒血清学检测用于大多数 HIV 感染者的梅毒诊断和疗效评估是准确可靠的[4]。2.3 梅毒螺旋体抗体检测注意事项无论治疗或病情变化与否，梅毒螺旋体抗体检测在多数患者体内将终身阳性，因此梅毒螺旋体抗体滴度无法评估治疗效果。约15%～25%的早期梅毒患者在治疗后2～3年内血清梅毒螺旋体抗体检测可转阴[12]。一些临床实验室使用自动化的梅毒螺旋体抗体试验(如EIA或CIA)作为梅毒筛查(即梅毒检测反向筛查策略)[13-15]。这种梅毒检测反向筛查策略可以用于检测先前治疗过的、未治疗的或治疗不完全的梅毒患者，以及发生感染可能性低的假阳性结果患者[16]。梅毒螺旋体抗体筛查试验阳性的患者，应接受非梅毒螺旋体抗体定量检测，以便用于指导患者治疗。如果非梅毒螺旋体抗体检测阴性，实验室应进行不同的梅毒螺旋体抗体检测(如TPPA)或选择一种与原来检测方法不同的梅毒检测方法，以确认最初的试验结果。如果重新选择的检测方法结果呈阳性，除非性生活史表明存在重新感染的可能性，若患者以往接受过治疗则不需要进一步治疗。在这种情况下，推荐在2～4周后重复进行非梅毒螺旋体抗体检测，以评估和排除梅毒早期感染；若患者既往未接受梅毒治疗，则应给予治疗。除非病史或检查结果表明为近期梅毒感染，否则所有未治疗的梅毒患者均按不明病期或晚期潜伏梅毒治疗。如果重新选择的检测方法结果呈阴性，流行病学风险和临床感染梅毒概率低，则不建议进一步评估或治疗。多项研究表明，梅毒螺旋体抗体EIA或CIA定量检测结果高(定量指数或信号截止比率高)，往往与TPPA阳性存在正相关，或许可减少进一步TPPA检测的必要性；然而，不同梅毒螺旋体抗体检测指数的检测范围存在差异性，因此其指数增加与验证实验阳性的相关性会因不同免疫检测方法而存在差异[9, 17-24]。2.4 神经梅毒的临床表现及检测注意事项梅毒螺旋体可以在梅毒的任何时期感染中枢神经系统而导致神经梅毒。早期神经梅毒通常发生在感染的最初几个月或几年内，其临床表现有颅神经功能障碍、脑膜血管梅毒、脑卒中、急性精神状态的改变等。晚期神经梅毒通常发生在感染10～30年后，其临床表现包括脊髓痨、麻痹性痴呆等。梅毒螺旋体可以在梅毒的任何时期感染视觉系统引起眼梅毒或感染听觉系统引起耳梅毒。但眼梅毒或耳梅毒通常发生在梅毒感染早期，并且可能伴或不伴额外的中枢神经系统的感染。眼梅毒通常表现为全葡萄膜炎，但可累及眼前段和后段的结构，表现为结膜炎、前葡萄膜炎、后间质性角膜炎、视神经病变和视网膜血管炎。严重的眼梅毒可导致永久性视力丧失。耳梅毒通常表现为耳蜗前庭症状，包括耳鸣、眩晕和感音神经性听力受损。耳梅毒导致的听力受损可以是单侧或双侧，往往起病突然、进展迅速。严重的耳梅毒可导致永久性听力受损[4]。对于出现神经梅毒临床症状(如颅神经功能障碍、脑膜炎、脑卒中、急性或慢性精神状态改变、振动觉丧失)的患者需要进一步完善脑脊液评估。对于所有有眼部症状且梅毒血清学检查阳性的患者，都需要进行全面的眼科检查和颅神经评估。如果存在颅神经功能障碍，则需要进行脑脊液评估。对于有孤立眼部症状(即无颅神经功能障碍或其他神经系统异常)，检查证实眼部异常且梅毒血清学检查阳性的患者，治疗前无需进行脑脊液检查。脑脊液检查有助于评估有眼部症状伴梅毒血清学检查阳性，但眼部检查正常或颅神经功能无异常的患者。对于孤立听觉异常伴梅毒血清学检测阳性患者，脑脊液检查往往可能正常，因此治疗前无需进行脑脊液检测[25-26]。实验室检测有助于神经梅毒的诊断。然而，没有任何一个检测方法可用于所有情况下神经梅毒的诊断。神经梅毒的诊断依赖于血清学检测、脑脊液检测(脑脊液细胞计数或蛋白水平检测、脑脊液VDRL)、神经症状和体征的综合分析。早期梅毒患者脑脊液的实验室检测常常出现异常，但往往缺乏神经症状或体征，其具体临床意义不明[27]。脑脊液VDRL具有高度特异性，但敏感性不足。如果患者有神经症状或体征，同时脑脊液VDRL(在不存在血液污染的情况下)阳性，可以考虑诊断为神经梅毒。如果脑脊液VDRL阴性，但是出现神经梅毒症状、梅毒血清学检测阳性、脑脊液细胞计数和/或蛋白水平异常，需要考虑为神经梅毒。在这种情况下，有必要使用脑脊液荧光密螺旋体抗体吸收试验(fluorescent treponemal antibody absorption,FTA-ABS)或TPPA作为额外评价指标。脑脊液FTA-ABS检测比脑脊液VDRL作为神经梅毒诊断的敏感性高，但特异性不高。脑脊液TPPA实验数据较少；然而其敏感性和特异性与脑脊液FTA-ABS相似[28]。对于没有特异性神经系统症状和体征者，如果脑脊液FTA-ABS或TPPA试验阴性，神经梅毒的可能性不高[29]。HIV感染者中脑脊液白细胞计数通常升高(>5 WBC/mm3)，然而脑脊液白细胞计数与血浆 HIV 病毒抑制情况的关联性尚未得到很好的证实。使用较高白细胞计数(>20 WBC/mm3)作为临界值可能会提高神经梅毒诊断的特异性[30]。所有患有神经梅毒、眼梅毒或耳梅毒的人都应进行HIV检测。应向HIV检测结果为阴性者提供 HIV 暴露前预防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)。2.5 梅毒检测注意事项解读与美国CDC不同，欧洲疾控中心(ECDC)推荐的反向筛查策略的程序为：先采用一种梅毒螺旋体抗体检测，对阳性样本继续用另一种不同的梅毒螺旋体抗体检测作为确证试验，再以非梅毒螺旋体抗体检测评价梅毒活动性和治疗效果[5]。针对美国CDC和ECDC推荐的两种反向筛查策略，一项纳入119 891份血清样本的研究对比发现这两种反向筛查策略检测梅毒阳性率分别为1.43%和1.42%，认为这两种反向筛查策略在梅毒流行率低的人群中具有可比性[31]。由于治疗后的梅毒螺旋体抗体检测很可能持续阳性，在梅毒高发人群中梅毒螺旋体抗体检测阳性结果的可能性增加。因此两种反向筛查策略在梅毒高发人群中检测结果是否一致，还需进一步的研究和比较。美国CDC梅毒诊疗指南提到了应向 HIV 检测结果阴性者提供PrEP。有文献指出尽管PrEP可有效减少 HIV 感染，但也可能会导致无安全套性行为的频率增加，多项研究表明PrEP可能会增加性传播疾病的感染率[32-33]。2020版欧洲梅毒管理指南建议PrEP人群应每 3 个月进行一次梅毒检测[5]。神经梅毒表现多样且诊断和鉴别诊断困难，美国CDC梅毒诊疗指南详细描述了神经梅毒的症状以及检测注意事项，实用性强。Montebello等[34]报道了1例误诊为巨细胞动脉炎的神经梅毒病例，起初患者接受了口服和静脉注射高剂量糖皮质激素的经验性治疗，症状未改善。随后检查显示梅毒血清 VDRL滴度>1 ∶256，梅毒螺旋体血凝试验(treponema pallidum haemagglutination assay，TPHA) 滴度>1 ∶10 240，脑脊液VDRL滴度1 ∶128。患者被诊断为神经梅毒，并接受连续2周的每4 h静脉注射苄星青霉素四百万单位。然而尽管患者左眼视力有所改善，但右眼仍存在严重的视力障碍。对神经梅毒认识的缺乏所致神经梅毒漏诊或误诊，增加了患者不良预后的可能性。由于即时检测 (point-of-caretests，POCTs)在有实验室检测条件的地方用处有限，我国以及美国CDC梅毒诊疗指南均未提及POCTs。2020版欧洲梅毒管理指南[5]提到，在过去的 25 年中，已经开发了许多使用梅毒螺旋体抗原的快速POCTs。与传统实验室检测方法相比，其检测的灵敏度不高。新的POCTs在检测梅毒螺旋体和非梅毒螺旋体抗体方面已显示出更好的性能。目前，在欧洲可以进行梅毒实验室诊断的地方，不推荐使用梅毒POCTs。尽管如此，在梅毒和 HIV 的筛查方面，快速 POCTs在 WHO 全球消除先天性梅毒和母婴传播 (mother-to-child transmission，MTCT) 战略中非常重要，因为快速 POCTs允许在没有试验室检测条件的情况下进行现场筛查。妊娠梅毒筛查是最具有成本效益的健康干预措施之一[1]。3 青霉素剂型选择的注意事项美国CDC梅毒诊疗指南指出，青霉素G胃肠外给药是所有病期梅毒治疗的首选。应根据梅毒的病期和临床表现选用不同的制剂(如苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、水剂青霉素)、剂量和治疗时间。治疗晚期潜伏梅毒(>1年病程)和三期梅毒需要较长时间，因为理论上梅毒螺旋体分裂周期可能更慢，但该理论尚未得到证实。对于未知感染时间的潜伏梅毒患者同样需要较长治疗时间，以确保获得充分治疗。选择合适的青霉素制剂对于梅毒的治疗非常重要，因为梅毒螺旋体可以持续存在于某一特定隔离区(例如中枢神经系统和房水)，而某些剂型的青霉素进入该区域能力差。苄星青霉素、普鲁卡因青霉素和口服青霉素制剂的联合制剂不适用于梅毒治疗。报告显示，医务人员可能会无意中开出长效和短效的苄星青霉素-普鲁卡因青霉素 (Bicillin C-R) 联合制剂，而不是推荐的用于治疗一期、二期和潜伏梅毒的标准药物苄星青霉素(Bicillin L-A)。医务人员、药剂师和采购人员应注意这两种产品的相似名称，以避免使用不正确的联合治剂治疗梅毒[35]。在进行随机对照临床试验之前，长期临床经验已经显示出青霉素治疗梅毒效果显著。因此，几乎所有推荐的梅毒治疗方法的得出不仅基于临床试验和观察性研究，而且基于多年临床经验[4]。4 特别注意事项4.1 妊娠梅毒注意事项美国CDC梅毒诊疗指南指出妊娠梅毒的筛查和治疗应注意如下原则：①所有孕妇都应在第一次产前检查时进行梅毒血清学筛查。②对于生活在梅毒高发地区以及在怀孕期间有梅毒感染风险的孕妇，在妊娠 28 周和分娩时应分别进行梅毒血清学筛查。③在妊娠中期和晚期应避免使用四环素和多西环素。④不应使用红霉素和阿奇霉素，因为其对妊娠梅毒无效且不能预防胎传梅毒。⑤现有数据不足以推荐使用头孢曲松或其他头孢菌素治疗妊娠梅毒和预防胎传梅毒。⑥肠外青霉素G是妊娠期梅毒唯一有效的治疗手段。对青霉素过敏的任何病期的妊娠期梅毒患者，需要脱敏后用青霉素治疗[4]。我国梅毒诊疗指南指出，对青霉素过敏的孕妇，目前尚无最佳替代治疗方案，可在无头孢曲松过敏史的情况下谨慎选用头孢曲松治疗妊娠梅毒，其同时可阻断胎传梅毒，但需注意其与青霉素可能存在交叉过敏反应。由于我国梅毒螺旋体对大环内酯类药物普遍耐药，因此必须在确保无耐药的情况下(如对梅毒螺旋体耐药相关基因进行检测)才使用红霉素治疗梅毒，且在治疗后应加强临床和血清学随访，其婴儿出生后也要进行评估和治疗。在停止哺乳后，需用多西环素复治。红霉素不能通过胎盘，因此对胎儿无治疗作用[6]。2016年WHO梅毒治疗指南强调了开发新疗法的必要性。理想的治疗方法是短期的口服治疗、对妊娠梅毒有效且可以预防胎传梅毒[1]。4.2 吉海反应的注意事项美国CDC梅毒诊疗指南提到，吉海反应是一种急性发热反应，经常伴有头痛、肌痛、发热以及其他症状，可在任何阶段梅毒治疗开始后的第一个24 h之内发生。这是对梅毒治疗的反应，而不是对青霉素过敏的反应。因此治疗前需告知患者可能出现的不良反应，以及出现后治疗对策。吉海反应常发生于早期梅毒患者，这可能因为在这个阶段患者体内存在大量梅毒螺旋体。解热镇痛药可用于治疗吉海反应，但未证实其可以防止吉海反应的发生。吉海反应有可能导致孕妇早产或胎儿窘迫，但不能为此而延缓治疗或不治疗[4]。2020版欧洲梅毒管理指南指出，吉海反应在晚期梅毒中不常见，但如果涉及重要部位(例如冠状动脉开口、喉部和神经系统等)，可能会危及生命[5]。我国梅毒诊疗指南指出，特别是在心血管梅毒和神经梅毒患者中，尤其是有症状的神经梅毒患者可出现癫痫持续状态等严重的吉海反应，因此患者必须住院治疗以便及时对出现的各种症状做相应处理[6]。4.3 性伴管理的注意事项只有当皮肤黏膜出现梅毒皮损时，梅毒螺旋体才可通过性行为传播。由于梅毒感染1年后很少出现这种类型的皮损，因此，美国CDC梅毒诊疗指南提出与一期、二期或早期潜伏梅毒患者发生性接触的性伴，需要按照以下建议进行临床和血清学评估以及治疗：①在90 d内与确诊为一期、二期或早期潜伏梅毒的患者有过性接触者，即使其血清学检测结果为阴性，仍需要按早期梅毒进行治疗。②在90 d以前与确诊为一期、二期或早期潜伏梅毒的患者有过性接触者，如果无法立即获得血清学结果或无法进行后续随访，需要按早期梅毒进行治疗。如果血清学检测结果阴性，则不需要治疗。如果血清学试验是阳性，应根据临床和血清学评价以及梅毒的感染阶段进行治疗。③在某些梅毒高发地区或人群，建议通知与具有较高非梅毒螺旋体抗体滴度(即>1∶32)的不明病期梅毒患者有性接触者，并对其进行治疗，因为高滴度可能提示早期梅毒的可能，其性伴需要按早期梅毒进行治疗和随访。④需要对晚期潜伏梅毒患者的性伴进行梅毒临床和血清学评估，其治疗需依据综合评估结果进行。⑤以下梅毒患者的性伴可能有感染梅毒的风险，应以保密的方式进行通知及评估：3个月内与具有症状的早期梅毒患者有过性接触者；6个月内与具有症状的二期梅毒患者有过性接触者；1年内与早期潜伏梅毒患者有过性接触者[4]。性伴管理是梅毒防控不可或缺的一环，临床医生有必要进行性伴通知以及为患者提供性传播感染方面的咨询。5 结语梅毒被称为“伟大的模仿者”，患者可以就诊于包括皮肤科在内的任何科室。由于梅毒的误诊误治可能会引起不可逆转的并发症，如永久性视力、听力丧失，临床医生需对梅毒不同的临床表现了然于心，及时识别梅毒的体征和症状、筛查有风险的患者以发现无症状感染，对感染梅毒的患者进行准确分期并根据梅毒的病期和临床表现选用不同的青霉素制剂、剂量。充分的治疗和随访是梅毒临床管理中的关键组成部分。中国作为世界上人口最多的国家，梅毒疾病负担很高,防控梅毒仍然是重要的公共卫生问题。尽管在过去十年我国在扩大梅毒筛查和干预方面取得了实质性进展，但梅毒防控仍然任重道远。在中国许多地区，非营利性疾控中心提供的公共卫生服务与市场化医院提供的医疗服务分离，限制了梅毒防控的高效及综合实施。我国梅毒防控仍面临高需求但人力和财力资源不足的压力。临床管理和公共卫生干预相结合仍是防控梅毒的重中之重，未来还需加强对梅毒疫苗的重视程度、促进多学科合作以加快有效梅毒疫苗的研发。