展玉涛

首都医科大学附属北京同仁医院 消化科（北京 100730）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种胃十二指肠内容物反流入食管引起的相关症状和（或）并发症的疾病[1]。该病可以出现多种症状，包括典型和非典型症状，典型症状主要为反流和烧心，非典型症状包括慢性咳嗽、哮喘、声音嘶哑、慢性喉炎、胸痛、消化不良和恶心等[2-3]。大多数GERD 患者食管没有糜烂等明显异常，被称为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）[4]，过去也被称为胃镜阴性的GERD，少数GERD患者食管有不同程度的糜烂，被称为糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE），即通常所说的反流性食管炎。根据目前文献报道，GERD全球患病率为2.5%～51.2%[5]，并有升高趋势。GERD不仅影响患者生活质量，而且增加患者食管炎、食管狭窄、巴雷特（Barrett）食管和食管腺癌的发病风险[6]，因此，应重视GERD的诊断与治疗。

1 GERD的诊断

由于GERD 临床表现多种多样，且缺乏诊断的金标准[7]，因此，GERD 的确诊并不容易。在临床上，常根据其典型症状进行GERD 的初步诊断，如果要准确诊断GERD，常需要结合抑酸治疗效果、胃镜以及食管反流监测等相关检查的客观结果[8]。

1.1 症状与相关量表

GERD 的典型症状是反流和烧心，具有反流和烧心症状者可拟诊GERD，但不能确诊GERD。典型症状诊断GERD 敏感性和特异性不高，非典型症状和食管外症状诊断GERD 的敏感性和特异性更低，有文献报道，即使有经验的消化科专家根据症状诊断GERD 的敏感性仅有70%，特异性仅有67%[9]。同样，建立在典型症状基础上的反流性疾病问卷量表以及胃食管反流病问卷量表诊断GERD 的准确性也仅有65%～70%，因此，GERD 症状与相关量表目前不被推荐作为独立或准确的诊断GERD工具[10]。

1.2 胃镜检查

GERD 引起的食管异常主要为EE，胃镜是临床上诊断EE 的最常用方法，目前我国多用洛杉矶（Los An⁃geles，LA）分级标准对EE进行分级：A级：食管黏膜有1处或多处长度＜5 mm的黏膜破损；B级：至少1处长度＞5 mm 的黏膜破损，但无融合；C 级：至少有1 处两条黏膜破损融合，但未超过食管环周的75%；D 级：黏膜破损融合，达到或超过75%的食管环周范围[11]。2018年《GERD的现代诊断：里昂共识》认为，重度EE即LA-C或D 级是GERD 的确诊证据，而轻度EE 尤其是LA-A级是非特异性的。有研究发现，无症状对照组中有5%～7.5%的胃镜检查为LA-A 级[9]，因此，有人认为LA-B级及以上严重的EE才是GERD的有力证据[12]。罗马IV 共识建议在胃镜检查期间进行食管活检以排除嗜酸性食管炎，并认为食管活检在鉴别NERD 与反流高敏感以及功能性烧心等方面具有重要价值[13]。此外，对于有报警症状（如吞咽困难、消化道出血以及体重减轻等）的患者也应及时进行胃镜检查以排除上消化道肿瘤等。

1.3 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）试验

PPI 试验简便易行，是临床诊断GERD 的常用方法。但PPI 试验诊断GERD 的敏感性和特异性不高，一项荟萃分析显示，PPI试验诊断GERD的敏感性和特异性分别为71%和54%，因此，目前认为，PPI 试验不是GERD的确诊方法[14]。关于PPI试验中选择何种PPI，目前GERD相关指南没有明确的推荐意见。关于PPI试验的疗程，早期研究认为，PPI 应用1～2 周，每天应用其常规剂量的两倍，2 周的PPI治疗诊断GERD 的敏感性较低，仅为54%[15]，因此，最近世界胃肠病组织制定的相关指南推荐：PPI治疗时间延长为8周[16]。

1.4 食管反流监测

食管反流监测可检测食管腔内有无胃内容物反流，能提供GERD 的确凿证据，尤其是对胃镜检查正常、有非典型症状和/或考虑抗反流外科手术治疗的患者[9]。食管24 h pH监测能检测食管酸反流，主要指标是食管酸暴露时间，对于食管酸反流间隔时间长的患者，其诊断率低，无线食管pH 监测将记录时间延长至48或96 h，可提高食管酸反流的诊断率，但无线食管pH监测价格昂贵，其使用受到了限制。食管pH+阻抗监测既能检测酸反流和非酸反流，又能区分反流内容物性质（液体、气体或混合反流），还能明确流动方向，因此，2018 里昂共识认为食管pH+阻抗监测是诊断GERD 的金标准，但是，该方法也有不足之处，而且结果分析费时费力，目前其应用尚不广泛[9]。因此，建议对于未用PPI的患者可进行单纯pH监测，如果单纯pH监测不能明确GERD者可考虑进行阻抗监测，对PPI治疗效果不佳的患者，也可考虑进行阻抗监测以助于明确GERD诊断和分析疗效不佳的原因。

2 治疗

治疗GERD的最终目标是消除症状和治愈食管炎症，并预防症状和食管炎症复发，提高生活质量[17]。治疗GERD的措施包括生活方式改变、药物治疗、内镜治疗和外科手术治疗。

2.1 改变生活方式

不良生活方式被认为是GERD发生的危险因素[18]，因此，改变不良生活方式被认为是治疗GERD 的一线方法。改变生活方式主要包括以下三方面：①避免食用可能导致或加重反流的食物：包括咖啡、酒、巧克力以及高脂肪食物等；②避免食用引起烧心的食物：如柑橘、碳酸饮料及辛辣食物等；③采取治疗性措施行为：包括减肥、戒烟、抬高床头、避免晚餐过晚以及餐后卧位等[12]。目前认为，减肥是治疗肥胖GERD的有效措施[19]，但减肥需要达到一定程度，肥胖GERD 患者体重下降10%能使反流症状显著改善[20]。

2.2 药物治疗

2.2.1 抑酸药物 胃酸是GERD 相关症状和食管黏膜损伤的关键因素，因此，抑酸是治疗GERD患者的主要措施[21]。①PPI：通过与H+-K+-ATP 酶结合抑制胃壁细胞胃酸的分泌，其抑酸作用明显强于H2受体拮抗剂（H2RAs），因此，PPI已成为治疗GERD的一线药物[22-23]。疗程为8～12 周的PPI 治疗EE 的治愈率为80%～90%，但此方法用于NERD 患者治疗时其有效率为20%～30%[24]。不论是按需治疗还是持续维持治疗，PPI在预防GERD 症状复发和食管损伤方面都优于H2RAs、促胃肠动力药物以及安慰剂。随着PPI 的广泛应用，其副作用也引起了人们的关注。有研究报道，应用PPI 可以增加多种不良事件的发生风险，包括低镁血症、肠道感染、缺血性心脏病、肾损伤、肺炎、痴呆和营养不良等，但这些研究大多是观察性、回顾性的，其风险比通常在1～2之间，没有很强的相关性。因此，最近有研究认为，可以排除PPI增加心血管疾病、社区获得性肺炎、全因死亡率、痴呆症和骨折的风险[25]。②钾竞争性抑酸剂（potassium competitive acid blockers，P-CABs）：以剂量依赖方式与K+竞争可逆性地抑制质子泵从而抑制胃壁细胞胃酸分泌，这类药物包括维拉帕赞、利那帕赞、伏诺哌嗪及替戈拉赞等。初步研究表明，至少在亚洲人群中P-CABs 具有与PPI 相似的疗效，在重度EE患者中，P-CABs的疗效可能优于PPI[26]，并且可能对PPI治疗无效的难治性GERD患者有效[27]。一般认为，P-CABs 是安全的，目前没有发现意外安全问题[28]。

2.2.2 黏膜保护剂 EE存在食管黏膜损伤，理论上，黏膜保护剂有助于GERD 患者食管黏膜损伤的修复。体外实验发现，海藻酸盐能覆盖食管黏膜表面约1h，体内试验证实，海藻酸盐的这种保护作用平均为10 min。一项前瞻性随机临床研究比较了黏膜保护剂（硫酸软骨素，EsoxxTM）联合PPI 与安慰剂联合PPI治疗GERD的疗效，结果发现，硫酸软骨素联合PPI治疗14 d在缓解GERD症状和改善患者生活质量方面都优于安慰剂联合PPI治疗[29]。

2.2.3 抑制反流药物 一过性或短暂性食管下括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESRs）是GERD 最重要的病理机制，理论上，抑制食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）的松弛是GERD治疗的重要靶点。巴氯芬（一种γ-氨基丁酸B型受体激动剂）已被确定为抑制LES松弛的药物，一项荟萃分析结果表明，巴氯芬能减少TLESRs的次数及持续时间，但是，由于其神经系统副作用，患者耐受性差，其临床应用受到限制。但进一步研究结果发现，其类似药物如阿巴克罗芬（arbaclofen）没有相应的治疗效果。

2.2.4 促胃肠动力药物 目前认为，促胃肠动力药物治疗GERD的机制包括促进食管蠕动，加速食管酸清除；增加LES基础压力；促进胃排空。但仅用促动力药物治疗GERD其疗效有限。①甲氧氯普胺：是一种多巴胺抑制剂，但没有高质量的研究数据支持应用甲氧氯普胺单一治疗或辅助治疗GERD 有效，而且该药物还具有中枢神经系统副作用（震颤、帕金森病、抑郁症、迟发性运动障碍），因此，有文献不建议应用它治疗GERD；②乙酰硫酰胺：是一种选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，它能够增加LES 压力及食管远端收缩积分，显著改善上消化道症状以及食管原发性蠕动等；③普卡必利：是一种增加肠动力的选择性的5-HT4 受体激动剂，主要用于治疗癌症患者的慢性便秘，一些研究表明该药能减少食道酸暴露时间并加速胃排空，对GERD 有一定治疗作用，并且该药物可增强食管动力无效收缩患者的原发性蠕动；④Pumosertag（DDP733）：是一种增加胃肠动力的5-羟色胺3 受体激动剂。它能增加实验动物模型中的LES基础压力，显著降低反流事件发生率，增加健康受试者远端食管收缩的平均振幅[17]。

2.3 内镜下射频消融术

内镜下射频消融术能增加LES 厚度，减少TLESR和食管酸暴露[30]。目前研究认为，内镜下射频消融术治疗GERD 安全性高、耐受性好、疗效持续时间长，其适应症主要为具有典型GERD症状并对PPI治疗有效、担心有副作用不愿长期应用PPI且不愿进行相关外科手术治疗或有手术禁忌症的患者，但食管裂孔疝大于2 cm或膈肌裂孔大于2 cm的患者不适合进行内镜下射频消融术。内镜下射频消融术可以重复，不妨碍应用其他治疗措施，包括增添PPI、进一步内镜治疗或抗反流手术等[31]。此外，射频消融术还能降低食管对胃酸的敏感性，因此，它可能对反流高敏感性和功能性烧心患者治疗有效[32]。

2.4 抗反流黏膜切除术

抗反流黏膜切除术（anti-reflux mucosectomy，ARMS）是治疗胃食管反流病的一种相对较新的内镜治疗方法，该方法是通过内镜下食管胃交界处黏膜切除，导致疤痕形成，从而引起贲门狭窄，因此，达到抗反流治疗GERD的目的[33]，最近有一项荟萃分析，结果发现，ARMS 与内镜下射频消融术治疗GERD 都是安全有效的，但内镜下射频消融术穿孔等风险更低[34]。此外，研究证实，ARMS治疗难治性GERD是有效的[35]。

2.5 胃底折叠术

目前认为，胃底折叠术是最好的抗反流手术方式。美国胃肠内镜外科学会关于GERD外科治疗指南认为[36]，对慢性或难治性GERD成年患者建议胃底折叠术治疗而不是继续内科治疗，对于是选择机器人还是腹腔镜由医生和患者共同决定，既可进行部分胃底折叠术也可进行完全胃底折叠术，可进行胃短血管分割也可不进行，但上述推荐意见的证据等级较低。研究表明，胃底折叠术也是治疗咽喉反流的有效方法，对药物治疗效果不佳的咽喉反流患者，可以考虑应用胃底折叠术进行治疗[37]。对于食管收缩功能缺乏GERD 患者，胃底折叠术治疗会取得像食管收缩功能正常的GERD患者同样的疗效[38]。

2.6 其他方法

2.6.1 LES 电刺激 通过腹腔镜在胃食管连接处肌肉中植入电刺激装置，通过电刺激增加食管下段括约肌压力[39]，抑制反流，从而治疗GERD。它是一种治疗GERD安全、有效的方法[40]。一项多中心研究显示，这种方法能显著改善GERD患者的食管酸暴露和健康相关生活质量。

2.6.2 磁环括约肌增强术 该术通过腹腔镜将磁珠环置于胃食管交界处，以增强抗反流屏障，它是一种患者不希望应用抑酸药物治疗GERD的微创外科手术[41]。一项前瞻性研究结果发现，用磁环括约肌增强术治疗中、重度反酸的GERD 患者6 个月，有89%（42/47）患者反流症状改善[42]。

3 小结

GERD 是一种常见的消化系统疾病，其诊治非常重要。诊断方面，症状及其相关诊断量表诊断GERD的准确性不高；胃镜检查能明确是否有反流性食管炎及其严重程度，并能明确是否有其它上消化道器质性疾病；PPI 是临床上诊断GERD 的常用方法，但其敏感性低；食管反流监测是诊断GERD 的可靠方法。治疗方面，改变不良生活方式是治疗GERD的一线方法；抑酸是治疗GERD的主要措施，PPI是治疗GERD的一线药物；内镜下射频消融术与ARMS 治疗GERD 均安全有效；对慢性或难治性GERD 成年患者可考虑胃底折叠术治疗；其他治疗方法还包括LES 电刺激及磁环括约肌增强术等。

（利益冲突：无）