罗朝干 林敏 陈嘉珊 李思瑢 田曼曼

310000浙江中医药大学附属第二医院（林敏）

310000浙江中医药大学附属第三医院（田曼曼）

慢性疼痛作为一种常见病症，因其病因复杂、反复发作、疗效难以持久，严重影响患者身心健康［1-2］。准确的疼痛测量有助于早期诊断、病情进展监测和疗效评价，是提高慢性疼痛治疗疗效的关键。基于功能磁共振成像技术（fMRI）的相关研究证明，疼痛可致大脑血流动力学发生改变，量化分析变化数据，并与患者自我报告的疼痛程度相对照，可客观评价患者的临床疼痛状态，从而为疗效评估提供参考依据。

1 fMRI原理及静息态fMRI

fMRI通过血氧水平依赖（BOLD）成像检测血流相关的大脑信号变化。疼痛发生时脑血管总血容量和细胞总体氧消耗量增多不同步，导致局部氧合血红蛋白增加，脱氧血红蛋白相对减少，区域T2 MR信号强度相对增加。慢性疼痛患者常采用静息态fMRI，即在扫描期间保持静止和清醒状态，并探测其自发的波动BOLD信号。

2 fMRI主要的研究方法

2.1 低频振幅（ALFF） ALFF利用BOLD-fMRI信号中的自发性低频波动，计算并量化BOLD信号的区域强度。ZHANG等［3］发现慢性腰痛患者在前扣带回（ACC）、中央前回/中央后回、中央旁小叶/运动辅助区的ALFF增加；而疼痛在短期加重会使默认模式网络（DMN）中的ALFF降低；其中，内侧前额叶皮层/右侧ACC的ALFF变化与疼痛强度变化呈负相关。张川等［4］认为左岛叶、右颞下回/梭状回、双侧基底节、后扣带回（PCC）、右侧初级感觉/运动皮层的ALFF平均值与疼痛程度存在正相关性。这其中的差异可能与兴趣区的选取有关，且ALFF方法不可避免受到生理性噪声的影响［5］，这也是其结论的可靠性及实验的可重复性反复受到质疑的主要原因。通过参考以往研究参数对慢性颈性疼痛患者进行模拟实验发现，患者组确实存在一些复杂的ALFF变化：如ACC/PCC的ALFF值增高，而双侧基底节、海马旁回、丘脑及右侧小脑部分区域ALFF值减低（相关研究［6］认为海马旁回、小脑的ALFF显著下降与认知功能障碍疾病密切相关）。岛叶的ALFF变化则表现为多样性，通过进一步随访发现，岛叶ALFF减低的患者其疼痛的视觉模拟量表值（VAS）较低，且疼痛于检查时趋于缓解；而ALFF升高的患者，多处于疼痛加重或发作状态且VAS分较高。表明患者处于疼痛期或缓解期的检测，可导致相关结果存在差异。因此，疼痛会导致岛叶ALFF信号的改变，而岛叶ALFF信号改变的方式和程度，可有助于判断患者的疼痛状态或程度。

2.2 局部一致性（ReHo） ReHo用于测量自发性大脑活动的区域同步化，能衡量时间序列上多个体素的相似性，值越大则局部区域信号越相似，反之则一致性越低。WANG等［7］发现原发性三叉神经痛（ITN）患者组ReHo值下降的区域在左侧小脑、右侧海马旁回和左侧杏仁核，而ReHo增加则发生在右侧颞下回、右侧丘脑、右侧顶下小叶、左侧中央前回和中央后回；提示ITN患者疼痛处理中枢的运动相关、疼痛感知、疼痛调节的相应脑区存在局部同步性损伤；其中左侧中央前后回ReHo与患者VAS评分正相关（r=0.54；P=0.002）。YUAN等［8］研究发现，ITN患者在小脑、扣带皮层、颞叶、壳核、枕叶、边缘叶、楔前叶、岛叶、内侧和额上回等脑区均表现出明显的ReHo和低频振幅率（fALFF）［9］（局部ALFF与全脑ALFF的比例）异常；且不同脑区ReHo值与VAS值总体呈正相关。其中岛叶和扣带回参与组成“疼痛矩阵”，在相关的动物实验［10］中观察到其释放的神经递质参与镇痛过程；动物实验［11］发现，炎症性肠病模型大鼠的前岛叶和前扣带皮质活动增加，与结直肠肿胀所致疼痛的严重程度正相关，进一步证实其在疼痛过程中发挥重要作用。

2.3 功能连通性（FC） FC表示两个脑区BOLD信号时间序列间的相关性。其中，一种研究方法是在有功能异常或需探讨的脑区并设定种子，与其他脑区实施时间序列相关性分析，进而筛出功能上相关（即FC增强）的脑区（如，种子点选为中脑导水管周围灰质，对无先兆偏头痛患者行全脑功能连接的研究［12］）。另一种基于独立成分分析［13］，通过借助各像素坐标间的空间联系进行多变量分析，将BOLD信号分解成多个空间独立成分和混合矩阵，以不同的脑功能网络对应其中不同的独立成分，混合矩阵中时间序列信息则对应脑功能网络在时间横轴上的变化。有研究［14］还提出改进的两级独立分量分析方法，并证实在稳态和瞬态分析均实用。

涂毅恒等［15］通过大样本试验研究慢性腰痛患者的在不同频率状态下的FC变化，发现短期疼痛加重会改变腹侧外侧核和中央后回以及DMN之间的连接；作为慢性疼痛病理基础的丘脑皮层网络可能在高频状态中有所反映，而在低频状态中被调节，进而导致疼痛趋向于慢性化发展。这一结论与此前BALIKI等［16］研究认为伏隔核和前额叶皮质间初期出现较高的连通性预示疼痛持续相类似，提示皮质纹状体通路FC的增多可能是从急性疼痛过渡到慢性疼痛的一个指标。根据疼痛所致这些脑区的FC改变，可以反映患者的疼痛时间，也可以预测疼痛的发展趋势。

2.4 体素-镜像同伦连接（VMHC） VMHC研究体素内固有的功能连接，观察两侧大脑半球中空间对称、起源相同、功能相近的神经元组织自发生理活动在时间上的相似度。VMHC值减低则表示两侧镜像脑区在疾病状况下的协调和沟通存在异常。ZHANG等［17］研究慢性腰腿痛（cLBLP）患者VMHC的改变，发现cLBLP患者颞下回、颞上回、基底神经节、额中回和内侧前额叶皮质的VMHC减低，其敏感性和特异性均较高；通过与临床疼痛程度评估及感觉试验相关分析发现，内侧前额叶皮质的VMHC值与VAS分数呈正相关性；而基底神经节的VMHC值与cLBLP患者右手的两点辨别觉结果呈负相关（ρ=-0.446，P=0.033）；提示cLBLP患者存在半球间的协调紊乱能在VMHC上体现，而VMHC的变化又与其疼痛程度相关。这表明VMHC是一种有用和敏感的疼痛筛查方法，也能部分反映疼痛程度。

3 小结与展望

岛叶是关于慢性疼痛研究中多见的活跃脑区之一［18］，与疼痛强度、预期和焦虑等负面情绪有关，在疼痛的感受、定位中起重要作用，前岛叶皮质还是共情疼痛的核心回路［19］。岛叶区域的活动性异常，提示慢性疼痛引发了机体疼痛辨识以及内外感觉加工的异常［20］。岛叶和扣带回扮演了“疼痛矩阵”的核心部分［21］，与疼痛强度的感知和认知功能、自我平衡、情绪反应和感觉运动有关；前外侧核/后外侧核是丘脑的主要体感觉核，主要向中央后回/中央旁小叶投射体感觉和在认知功能中发挥重要的作用；DMN提供静息状态下的活动支撑，比如维持意识、警觉、语义处理和社会认知、情景记忆等，参与多种行为的相关活动，包括压力、焦虑和复杂信息的整合，有研究［22］报道，DMN连接变化与患者当前的临床疼痛间存在显著相关性。这些脑区在疼痛过程所呈现的不同功能改变，与疼痛强度或疼痛状态的程度相关，表明慢性疼痛不仅是一种不悦的疼痛感受和体验，也是一种复杂的病理性机制，可影响涉及疼痛、负性情绪、记忆、运动、感觉等多个脑区的功能状态，并可在不同的fMRI序列上体现。而基于fMRI的多模态脑功能成像技术则采用多角度、多模式的研究方法，充分揭示相应脑区不同的信号改变，并根据关键脑区各种不同的信号异常，通过与患者临床指标如疼痛时间、疼痛性质、疼痛强度以及伴随的功能紊乱、结构改变等相结合分析，以量化的形式客观评估患者的疼痛状态、情绪改变，并分析其相关性，有助于进一步探索慢性疼痛病人的治疗方案、疗程选择和预后评估。

此外，随着近年来磁共振波谱和磁共振细胞标记技术［23］在有关代谢和疼痛生物标志物研究中的逐渐进展，探索神经成像技术揭示慢性疼痛的发生及缓解机制，校验和开发新的疼痛干预方法将成为趋势，并结合大数据科学的最新发展，特别是机器学习［24］、人工智能在临床诊疗和研究中的应用及普遍，将机器学习算法与神经成像或行为分析相结合，必将从发生机制和应用研究上促进对慢性疼痛的理解，从而进一步提高慢性疼痛评估的特异性和准确性。