沈翀 黄进宇

310006杭州市第一人民医院（黄进宇）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）简称冠心病，作为重要心血管疾病之一，同时也是发达国家及发展中国家人群的主要死因之一，一直影响着全球人类的生命健康［1］。冠心病的主要病因为冠状动脉粥样硬化，其病理机制主要是动脉内膜的脂质沉积、泡沫细胞聚集形成脂纹、平滑肌细胞移行、粥样斑块形成等。在血管内粥样斑块形成的基础上出现斑块破裂致斑块内出血、血栓形成、钙化所致血管腔狭窄、阻塞等，对应心肌进一步缺血坏死，引起不稳定心绞痛、心肌梗死等称为急性冠脉综合征（ACS）。催产素是一种内源性神经肽激素，静脉注射催产素会引起强烈子宫平滑肌收缩，目前被广泛应用于临床引产与产后止血［2］。近年来，催产素对心血管系统稳态的调节作用被进一步研究［3］。本文对相关研究进行综述。

1 催产素的概述

催产素作为一种9个氨基酸组成的功能性多肽，由下丘脑室旁核和视上核产生，并在垂体后叶释放［4］。催产素主要通过与靶器官的催产素受体（OTR）结合发挥各种生物效应。OTR是一种I类型G蛋白偶联受体［5］，广泛存在于生殖系统、神经系统、心血管系统等［6］。OTR通过位于跨膜结构域和细胞外结构域内的残基与催产素结合，继而激活G蛋白使其活化，产生三磷酸肌醇和甘油二酯。三磷酸肌醇触发胞内Ca2+释放，同时甘油二酯活化蛋白激酶C，从而产生一系列具有细胞特异性的反应如促进子宫平滑肌收缩、刺激泌乳、调节社会心理功能等作用。催产素在刺激子宫平滑肌收缩的同时，会对分娩母体产生较多积极影响，其中包括使其减轻疼痛恐惧和压力、在一定程度上促进未来母亲与婴儿的互动和联系［7］。同时，催产素可刺激乳腺腺泡周围的乳腺肌上皮细胞收缩，使乳汁从腺泡喷射到乳腺原发导管从而起到刺激分泌乳汁的作用［8］。另一方面，催产素在调剂社会心理功能发挥重要作用。催产素从神经垂体终端释放到血液和大脑的不同区域，不仅能增加母亲与婴儿的亲密联系与归属感，且可以帮助应对压力或社会刺激［9］。同时，催产素在父母与子代之间的亲属关系的建立中起重要作用［10］。催产素在心血管系统中，可通过结合心房内OTR释放心房利钠肽，降低全身血管容量进而减轻心脏负荷［11］。同时，内源性催产素可增强心肌缺血/再灌注预处理的心脏保护效果，从而减少心肌梗死面积［12］。卡贝催产素作为一种人工OTR激动剂，因其子宫收缩特性和相对安全的副作用使其成为最常用的引产或助产药物之一，是预防和治疗产后子宫出血的一线药物［13］。近年来，鼻内使用催产素因其给药途径相比静脉用药更加方便而越来越多地被提及，这可能是未来治疗应用中更可取和更实用的途径［14］。

2 催产素与高血压

高血压是影响冠心病、脑血管病变、肾脏疾病的高危因素。虽然目前对于高血压的控制包括多种降压药物的单药、多药联合运用，生活方式干预等，而血压控制不稳定的情况仍普遍存在。长期的高血压、血压波动会引起冠状动脉硬化、血管内皮损伤等。催产素与心脏中的受体结合刺激心肌细胞释放心房利钠肽，使血管舒张，减少心脏容量负荷，减低收缩力，进而降低动脉血压。同时，在人类阻塞性睡眠呼吸暂停的模型中，鼻内催产素应用增加阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠呼吸频率，减少夜间阻塞性事件持续时间进一步防止阻塞性睡眠呼吸暂停症相关高血压的发生［15］。然而，在对于联合使用血管紧张素及催产素的大鼠实验中，催产素可能以剂量依赖的方式加速肾脏损害的进展［16］。这提示在高血压患者中催产素的应用需谨慎。

3 催产素与糖尿病

糖尿病是一组以高血糖为特征、影响多个器官的慢性代谢性疾病。对于糖尿病患者，长期的血管并发症是与糖尿病患者和胰岛素抵抗状态相关患者死亡的主要原因。有研究表明，需要降血糖治疗的＞30岁糖尿病患者，无论性别与糖尿病类型，其心血管风险与既往有心肌梗死的非糖尿病患者相当［17］。因此，血糖的有效控制对于预防及治疗冠心病有不可忽视的作用。相关研究证明，催产素在一定程度上促进心肌细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞摄取葡萄糖［18］。另一项实验表明，因催产素基因被敲除而先天性缺乏内源性催产素的实验小鼠最终表现出葡萄糖耐量受损、胰岛素敏感性降低，同时会表现出迟发性肥胖且有升高血糖的趋势［19］。这在一定程度上表明，先天性缺乏催产素的个体可能引起代谢紊乱及糖尿病的发生。同时，MOHAN等通过实验证实胰岛β细胞中OTR的表达，催产素能够通过与细胞上的OTR结合来调控胰岛β细胞活动［20］。此外，Klement等对29例受试健康男性实行鼻内催产素干预，随后对其进行口服葡萄糖耐量试验测量糖耐量参数，结果显示，与安慰剂组相比，催产素引起胰岛β细胞反应显著增加，胰岛素和C肽浓度的早期升高，从而提高葡萄糖耐量［21］。同时，有研究认为，一定水平的催产素能增加胰岛细胞的肌醇磷酸盐水平刺激诱导胰岛素释放从中枢、外周两种途径刺激胰岛素的分泌，进一步起到调控血糖水平的作用［22］。

4 催产素与肥胖

身体质量指数（BMI）是衡量人体胖瘦程度及是否健康的一个常用指标。25.0≤BMI＜30 kg/m2的人群被衡量为超重，BMI≥30 kg/m2被定义为肥胖，BMI ≥40 kg/m2则被定义为病态肥胖。超重和肥胖被认为是动脉粥样硬化、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、脑梗死和心肌梗死的主要危险因素之一，这些因素均与心血管疾病密切相关［1］。催产素作为一种具有改善肥胖功能的药物，有望限制肥胖的进展，甚至可能预防肥胖的发生，这将有助于降低全球冠心病的患病率。虽然催产素对肥胖产生保护作用的机制尚不完全清楚，然而，目前一些实验提供了重要线索。在缺乏OTR的雄性小鼠模型中，与相同食量及运动量野生型小鼠相比，OTR缺乏小鼠易在成年期表现出肥胖［23］。另有研究表明，注射催产素的实验大鼠显著减少其食物摄入量与体重增长［24］，这可能是与催产素放大了后脑神经元处理的胃肠道饱食信号的摄食抑制作用、减少食物寻求行为和寻食动机有关［25］。同时，在一项对肥胖患者的随机实验，结果显示，鼻内使用催产素组表现出明显的体重减轻，同时患者血低密度脂蛋白与总胆固醇水平相比安慰剂组更低［26］。上述实验数据，为催产素调节体重、控制肥胖，对未来催产素调节冠心病的发生及预防提供了一个新的解释。

5 催产素与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是指一种脂肪和/或纤维物质在动脉内膜层的堆积，经时间积累形成粥样斑块的过程，其过程与血管内皮损伤、炎症趋化、脂质颗粒黏附沉积有关。目前普遍认为，低密度脂蛋白（LDL）是粥样硬化启动的重要因子［27］。作为一种慢性炎症性病变，AS与炎症反应密切相［28］。核因子κB（NF-κB）是一组转录因子家族，其调节大量的基因参与重要的生理过程，其中包括生存、炎症和免疫反应等［29］。近年来较多研究表明，催产素在抑制炎症反应方面具有一定的积极作用。在成年雄性大鼠饮食中添加L-蛋氨酸主动增加氧化应激和血管炎症以诱导大鼠主动脉粥样硬化的模型中，同时添加和不添加1 mg/（kg·d）的外周催产素处理，结果显示催产素处理组与仅用L-蛋氨酸处理的大鼠相比，血浆超敏C反应蛋白和与白细胞介素-6水平更低，主动脉内NF-κB p65蛋白免疫组化检测示蛋白水平更低。由此可见，催产素可能是通过抑制NF-κB通路蛋白抑制炎症反应的发生［30］。此外，细胞因子（cytokines）如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等，有介导白细胞在斑块内聚集黏附、刺激平滑肌细胞移行等作用［31］。实验数据表明，催产素能够减少M1来源巨噬细胞中TNF-α的分泌，这可能是催产素减轻或延迟动脉粥样硬化发作的多种方式之一［31］。有实验结果显示，内源性催产素水平与育龄肥胖女性LDL水平呈负相关，认为催产素在抑制育龄妇女肥胖相关的代谢紊乱方面发挥重要作用［32］。一定水平的催产素能够减轻氧化低密度脂蛋白诱导的内皮炎症反应和人单核细胞与人脑微循环血管内皮细胞的黏附，一定程度上抑制血管内皮斑块的生成及恶化［33］。然而，在乳牛模型中，对泌乳期尼利拉维水牛注射外源性催产素后，与对照组相比，实验组牛血LDL水平显著升高［34］。这在一定程度上表明，内源性催产素参与代谢紊乱的调节，而外源性注射催产素作为代谢调节功能还有待进一步研究。

6 催产素与心肌损伤

心肌在缺血状态下，心肌细胞由于能量代谢异常及微环境酸化而出现功能障碍，甚至凋亡、坏死。近年来，探索催产素对心脏损伤作用的实验主要集中在对心肌缺血和梗死动物模型的治疗上。KOBAYASHI等在日本雄性大白兔中诱导冠状动脉闭塞30 min后行心肌再灌注的实验结果中，取心肌缺血存活的40只实验兔行催产素与0.9%氯化纳溶液注射对照实验，观察显示催产素处理后14天实验兔心肌梗死范围明显缩小，左心室重构和功能也得到一定改善。催产素上调梗死区域的抗凋亡蛋白Bcl-2与血管内皮生长因子（VEGF）［35］。VEGF是血管生成和基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的关键中介，MMP-1是一种分解间质胶原的内肽酶。VEGF和MMP-1共同产生抗纤维化和血管生成效应，这可能在一定程度上帮助梗死心肌愈合。一氧化氮（NO）在急性缺血状态下，可直接作用于兴奋收缩耦合、肌细胞的自主信号调节和线粒体呼吸，同时间接影响冠状动脉张力调节、血栓形成、血管生成、增殖和炎症特性［36］。有研究发现，催产素可通过Ca2+依赖机制从而从一连串反应最后促进产生NO［37］，NO 进一步通过多种途径介导心脏缺血/再灌注保护，缩小梗死面积，改善预后。

7 小结

动脉粥样硬化的主要危险因素包括高血压、糖尿病、高血脂等。研究表明，催产素能够延缓粥样硬化进展，减轻体重，改善葡萄糖耐量，刺激分泌心房利钠肽减轻心脏负荷，还能够减轻肥胖的有害影响。催产素作为一种控制及调节冠心病发生与进展的方法，其效果可能优于目前已现存的药物治疗方法。在未来对于冠心病的治疗与预防中，催产素有望进一步改善动脉粥样硬化的风险，拯救冠心病患者的生命。