赵建云 孙振高 曹现岭 马英杰

Kallmann综合征(kalllmann syndrome,KS)是伴有嗅觉缺失或减退的特发性低促性腺功能减退症。遗传学认为，KS是由GnRH-1神经元从鼻进入大脑的迁移，正常促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)/嗅觉系统发育中断引起突变而造成的[1]。本文报道经本院中西医结合疗法治疗的1例KS不孕患者，以期为KS临床治疗提供思路。

临床资料

患者，女，25岁，嗅觉减退，21岁月经尚未来潮，服用西药及中药调理促使月经来潮，现服用药物维持月经周期。家族史：患者外祖母、母亲、大舅及小姨均有嗅觉异常，两个弟弟均患有隐睾、无精子症，并伴有嗅觉异常，小外甥一侧睾丸偏小。B超提示子宫发育欠佳，基础内分泌：促黄体生成素(LH)1.00 IU/L，促卵泡生成素(FSH)2.68 IU/L，雌激素(E2)2.00 pg/mL，雄激素(T)<0.09 ng/mL，泌乳素12.56 ng/mL，染色体为(46，XX)。舌淡红，舌体偏胖，苔薄白，脉沉滑。西医诊断：(1)原发性不孕症；(2)下丘脑性闭经。中医诊断：(1)不孕症、肾虚证；(2)月经后期。男方精液常规检查正常。治疗予以下方案调理月经周期：(1)月经周期第四天起予戊酸雌二醇片2 mg/d×21 d，中成药予益精口服液1支/次，一天两次,14 d后加服黄体酮胶丸200 mg/d×10 d；(2)月经周期第三天起予戊酸雌二醇片1片/天×11 d，继予雌二醇环丙孕酮片1片/天×10 d；中成药予麒麟丸6克/次，一天三次。调理数个月经周期后予以下方案助孕：月经周期第四天起予肌肉注射注射用尿促性素(HMG) 75 U/d或150 U/d，中成药予麒麟丸或右归胶囊4粒/次，一天三次，促进卵泡生长。当B超显示优势卵泡直径≥18 mm时，皮下注射醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg、肌肉注射注射用绒促性素(hCG)8 000 U扳机，中成药予红花逍遥颗粒6克/次，一天三次，中药汤剂予桃红四物汤促进排卵，同时指导同房。B超显示优势卵泡排出后，予黄体酮胶囊150 mg/d、中药汤剂参芪寿胎丸方加减支持黄体功能、补肾助孕。患者使用以上调经助孕方案共妊娠4次，前两次妊娠均因胎儿唇腭裂而行引产，第三次妊娠为三胎妊娠，于本院住院行减胎术后，足月顺产一女婴。患者有再次妊娠的需求，建议患者行KS致病基因筛查，患者因个人原因放弃，遂按上述方案再次助孕，患者现已妊娠10周余，继续随访。

讨论

KS通常发生在青春期，可以散发，也可以家族聚集出现。女性发病率约为1/50 000，男性发病率约为女性的4倍[2]。除嗅觉障碍及第二性征发育不全外，男性患者还表现为外生殖器发育不良，如睾丸体积小，少数患者表现为隐睾、镜像运动[3]。女性患者还表现为内外生殖器均呈幼稚型及功能障碍，如原发性闭经或月经稀发。较少患者可合并唇裂、腭裂、耳聋、色盲、肾脏异常、听力障碍、味觉障碍、鱼鳞病及肥胖[4-5]等。实验室检查发现，FSH和LH水平低下，男性T水平低下，女性E2水平低下，GnRH兴奋试验垂体反应正常[2,6]。影像学检查发现，MRI显示双侧或单侧嗅球和嗅束缺如或细小，嗅沟较浅或缺失，垂体体积缩小；X线显示骨密度低于同龄人，腕关节骨骺发育迟缓且骨龄低于正常标准[6]。B超显示性腺及生殖器发育不良。KS涉及多个遗传基因突变[7]，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁隐性遗传，本例患者的致病基因来自其外祖母。

KS的治疗西医以激素替代疗法为主。对于有生育要求的男性患者，hCG与HMG联用可以最大程度提高生育力[8]。一项Meta分析表明，与HMG+hCG相比，GnRH在改善生精率、精子数量和妊娠率方面差异不大，但后者可以缩短治疗时间，且E2相关不良反应更少[9]。育龄期女性多因原发性不孕症就诊，西医治疗以雌孕激素序贯疗法建立新的月经周期，应用外源性HMG促进卵泡发育，妊娠早期以孕激素支持黄体功能。中医认为，KS属于先天不足的范畴，肾为先天之本，故治疗应补益肾精，先调经后助孕。本病的中医治疗结合了四期调周理论[10]，HMG促排卵期属于阴长期，法应滋补肾阴；扳机后排卵期属于重阴转阳期，法应补肾活血；排卵后黄体期属于阳长期，法应补肾助阳，利于胚胎着床。

KS作为一种罕见病，其治疗是一个相对漫长的过程，中西医结合治疗方法值得进一步探索。医者需理解患者心理，鼓励患者就诊，告知患者其卵泡数目少不能完全代表生育潜能低下[11]；在多数情况下，KS通过治疗可以获得生育能力[12]，极大地增强了患者的信心。