李彩霞，刘睿，吕弋

1四川大学化学学院，成都 610064

2四川大学分析测试中心，成都 610064

癌症的发病风险大、死亡率高，是我国的高发疾病。为找到癌症治疗的最佳药物，人体工厂的癌症抵御系统成立了癌细胞突击队，旨在将癌细胞一网打尽。为了选拔对抗癌细胞的特种战士，癌细胞突击队举办了抗癌药物大赛。

在万众期待下，第一届抗癌药物大赛拉开了帷幕。大赛共设三个环节，首先是自我介绍，接着是药物合成展示，最后是实战模拟。在为期五天的时间内，来自世界各地的抗癌药物纷纷亮相，展示自己的过人之处，每当有新技能出现时，总会引得现场连声喝彩。随着时间的推移，大赛现场的气氛也来到了高潮。只听主持人说道：“接下来，让我们有请本届大赛的重量级选手——紫杉醇(Paclitaxel)小姐出场！”话音刚落，现场一篇哗然，只见身着白色作战服的紫杉醇小姐迈着轻盈的步伐来到了舞台中央。

“紫杉醇小姐，听闻你近年来在癌症治疗上颇有些成就，今天在现场给我们展示一下吧。”紫杉醇小姐从容不迫地接过话筒，开始了自我介绍。

“大家好，我叫紫杉醇(Paclitaxel)，我身后的大屏幕中展示的就是我的分子结构(图1)，可以看到，我的结构中共含有11个手性碳，并且我的骨架中含有多个苯环、羰基、羟基和酯基，因此我具有广泛而显著的生物活性。”

图1 紫杉醇的结构

“我在自然界中是天然存在的，但关于我被世人所知这件事，还得从20世纪50年代末说起……”

“癌症这家伙，已经迫害人类许多年了，这使得科学家们十分头痛，怎样才能找到一种癌症的对症药呢？带着这个疑问，科学家们踏上了寻找癌症解药的漫漫长路。几经周折之后，终于有所收获。在20世纪50年代，美国国立癌症研究所(NCI)与美国农业部联合启动了一个项目，大规模地对植物中提取的成分进行抗癌药物的筛选，在1962-1968年期间，他们总共筛选了3.5万种植物中的11万种化合物，最终将目标锁定为红豆杉(Taxus chinensis)[1]。1964年，科学家发现红豆杉的树皮中有一种物质具有肝细胞毒性，最终成功从中分离得到紫杉醇，并于1971年探明化学结构；1987-1999年，临床上开始将紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌[2]。2000年，紫杉醇成为了最畅销的抗癌药物，并于当年创造了16亿美元的销售额，时至今日，紫杉醇仍然是最畅销的抗癌药物之一。”说到这儿，紫杉醇小姐骄傲地挺起了胸膛。

听完紫杉醇的自我介绍，主持人和现场观众一样，用崇拜的目光望着紫杉醇小姐。不过毕竟是专业的，只是一瞬间，主持人便回过神来，继续说道：

“现在，相信大家对紫杉醇小姐一定充满了好奇吧，那么她是如何被合成的呢？接下来就进入第二个环节，药物合成展示。”

“要想得到紫杉醇，可没那么容易——要知道，即使是含量最高的短叶红豆杉树皮内层，也仅含0.01%-0.05%的紫杉醇[3]。按照现在的工艺，1 kg的干树皮中仅仅只能提取出0.1-0.5 g紫杉醇。然而，一个癌症患者单个疗程便需要消耗约2 g紫杉醇，从10吨树皮或300棵树中提取的紫杉醇量只能治疗约500名患者[4]。另外，由于红豆杉生长缓慢且其成活率不高，因此现存红豆杉的数量很少；而且，在发现红豆杉的药用功能之后，不法分子为谋取私利便大肆砍伐红豆杉，使得红豆杉的数量大大锐减，因此现存的红豆杉数量明显供不应求。”

“当然，聪明的人类总是有办法解决各种困境。为避免红豆杉资源的枯竭和大肆砍伐红豆杉对环境的破坏，科学家们长期致力于将紫杉醇人工合成出来。紫杉醇的结构十分复杂：除了众多的含氧取代基外，其结构中还含有三环碳架和桥头双键，如此复杂的结构，决定了紫杉醇的合成绝非一朝一夕之事，科学家们在这上面花费的时间之长也足以能够说明这一点。总体来说，科学家们合成紫杉醇的方法可分为全合成、半合成和生物合成三种。”

“全合成方法大致分为三个步骤：骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。从总体上来看，全合成方法反应步骤太多、反应十分繁琐，而且需要使用的辅助化学药剂十分昂贵，反应条件很难控制，最重要的是，该种方法的收率非常低，因此难以用于大规模生产[5]。南方科技大学李闯创教授团队报道了一种全合成方法(图2)，该方法总共21步，高效完成了紫杉醇的全合成，且产率有了较大提升[6]。”

图2 紫杉醇的全合成

“为解决全合成方法繁琐且收率低的问题，科学家们将目光转向紫杉醇的半合成。巴卡亭III(图3)和紫杉醇的结构十分相似，只需在其基础上再引入侧链便可得到紫杉醇[7]。巴卡亭III是在提取紫杉醇的过程中得到的一种副产物，而且天然植物红豆杉中巴卡亭III含量较高[8]。与全合成相比，半合成方法(图4)的原料更易得，且收率相对更高、更适合大规模生产。”

图3 巴卡亭III的结构

图4 紫杉醇的半合成路线

“以上两种方法都在一定程度上依赖于红豆杉资源，为了打破这个僵局，科学家们还开辟了生物合成的新道路。目前，参与生物合成的酶的大部分基因已被确定，而且已经通过生物合成成功得到了紫杉醇的前体物质紫杉烯，这就意味着可以避免对大量红豆杉树皮的提取，但是目前还未解决如何将中间体转化为产物这一关键问题[9]。不过请大家对我们充满信心，相信科学技术的发展终将使生物合成紫杉醇成为现实。”

“这么看来，合成紫杉醇的方法还挺多啊！那么紫杉醇是如何对付癌细胞的呢？现在，就让我们一起进入下一个环节，同时也是本项赛事最令人激动的环节——实战模拟。”主持人话音刚落，现场一片叫好。紫杉醇小姐穿上装备，小跑着赶往模拟现场。

来到模拟现场，映入眼帘的首先是堆积成“山”的癌细胞，数目之多使得现场观众有些发怵。不过，紫杉醇小姐没有丝毫退缩。她一边走一边观察现场情况，同时还不忘回过头来对着镜头给观众讲解：“众所周知，癌细胞不论是从发生、增殖或是转移来说，都有着脱缰野马的架势，一旦出现，便会以一种来势汹汹的姿态迅速攻占人体，从而引起人体正常机能受阻。在癌细胞生产车间里，处于细胞分裂前期的癌细胞，其细胞质中的微管需要解聚从而形成纺锤体，接着纺锤体参与染色体的移动及子核的分裂。因此，只要阻断了微管的解聚，我们就能阻止癌细胞工厂的运行。微管的结构是中空的管状结构(图5)，管壁是由13条原纤维平行排列包围形成的，其中每条原纤维又是由α、β微管蛋白二聚体首尾相接形成的。紫杉醇在癌症化疗中起作用的关键就在于：在微管蛋白聚合形成微管的过程中，紫杉醇可以与微管蛋白的β端结合[10-12]，从而促进微管蛋白组装成稳定的微管并维持已形成的微管的状态，防止其解聚，导致有丝分裂停滞在G2/M期，使得细胞有丝分裂异常并最终导致细胞死亡[13]。”

图5 微管的结构[9]

正在这时，前方涌来了一大批处于分裂前期的癌细胞，紫杉醇小姐当机立断，疾步上前，立刻采取行动。只见她找准入口，纵身一跃，便抓住了微管蛋白的β端，接着，紫杉醇小姐掏出手铐，将微管蛋白的β端牢牢铐住。于是，原本井然有序的癌细胞生产车间仿佛被按下了暂停键，微管蛋白只好继续保持着微管的形态，于是乎，癌细胞工厂的运转便停滞了。

大展身手之余，紫杉醇小姐并没有忘记向现场观众继续解释：“刚刚大家看到的就是我对付癌细胞的绝招。除此之外，紫杉醇作为癌症化疗药物还有一个很大的优点：由于其结构中含有多个亲脂性基团，因此紫杉醇在人体内发挥作用后可顺利排出，最终在人体内不会大量留存，也就是说紫杉醇对患者的肾功能、肝功能等不会产生严重损害。”

紫杉醇小姐在向观众讲解的同时，前方一大批癌细胞正在逼近，由于紫杉醇小姐刚刚经历了一番大战，现场观众不禁为她捏了一把汗。只见紫杉醇小姐神态自若地掏出对讲机，“小顺小顺，小紫请求支援。”听到这话，主持人眼睛都亮了，“看来，今天紫杉醇小姐可是有备而来啊！”现场的观众也都松了一口气。

在万众期待下，顺铂(Cisplatin，DDP)先生大步跑了过来。从大屏幕上显示的信息来看，在顺铂先生的结构中(图6)，铂为二价，上面连接了2个氯原子，同时还有2个氨分子与之配位。面对逐渐逼近的癌细胞队伍，顺铂先生与紫杉醇小姐简单点头示意之后，便冲进了癌细胞队伍中，与癌细胞的DNA进行交联[14]，于是癌细胞的DNA复制就这样被破坏了，癌细胞工厂再次被按下了暂停键。

图6 顺铂的结构

看到这一切，现场观众忍不住拍手叫绝，顺铂先生微微一笑便转身离去。紫杉醇小姐站出来说道：“我们小顺对付癌细胞确实有一套，但他也有缺点：他会给人体带来一些不良反应，比如可造成严重的神经毒性、消化道反应、肾毒性等副作用[15]。因此要将顺铂用于癌症化疗，必须找到一种方法来减少顺铂的副作用。通过将顺铂和紫杉醇联合使用，可在保证癌症治疗的同时，有效降低单独使用顺铂时出现的不良反应的概率。”

话音刚落，紫杉醇小姐的探测器便响了起来：“嘀嘀，前方有敌人……”紫杉醇小姐哼笑一声，“让我们小卡来给你们点颜色瞧瞧！”接着她冲着对讲机说：“小卡，接下来看你的了。”

话音刚落，卡铂(Carboplatin，CBP)先生骑着宝马疾驰而来。现场的大屏幕也立即显示出卡铂先生的结构(图7)：卡铂是第二代铂类化疗药物，与顺铂具有相似的生化性质，也是一类广谱抗癌药物。

图7 卡铂的结构

只见卡铂先生冲向癌细胞阵营之中，采取了与顺铂先生几乎相同的方式，破坏了癌细胞DNA的复制[16]，于是癌细胞工厂的生产速度再次慢了下来。看到癌细胞工厂得到控制，卡铂先生便翻身上马扬鞭而去。看到这儿，观众似乎有些不满，“这不是跟顺铂先生如出一辙嘛！”紫杉醇小姐神秘一笑，对着镜头说道：“虽然小卡在对付癌细胞时也是破坏癌细胞DNA的复制，但其肾毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应要显著低于顺铂，而且卡铂的水溶性更强，因此卡铂在用药时不用水化，使用起来比较方便。”

随着时间的推移，比赛来到了最后阶段，模拟现场出现了数目十分庞大的癌细胞。紫杉醇小姐飞身而上，掏出一个又一个手铐将癌细胞挨个制服。奈何癌细胞数目实在太过庞大，加之紫杉醇小姐的绝招已被癌细胞识破，于是癌细胞对紫杉醇产生了耐药机制[17]，紫杉醇小姐制服癌细胞变得越来越难。正当大家一度以为紫杉醇小姐要败下阵来的时候，姜黄素(Curcumin)小姐来救场了。从大屏幕上给出的信息来看，姜黄素是一种来自东南亚的传统药物，是从姜黄的根茎中提取出来的最主要的活性成分，从结构(图8)上来看，它是一种疏水性多酚，具有抗菌消炎、抗氧化、抗癌等功效。姜黄素是通过干扰多种细胞机制、抑制或诱导多种转录因子、酶或生长因子的产生来抗癌的[18]。

图8 姜黄素的结构

在姜黄素小姐的掩护下，癌细胞对于紫杉醇小姐的耐药性慢慢逆转[19]，紫杉醇小姐缉拿癌细胞的功力又恢复了。不一会儿功夫，现场便得到了控制，癌细胞工厂的运转慢了下来。刚刚还为紫杉醇小姐捏一把汗的观众们此刻终于放下心来，现场传来了此起彼伏的喝彩声。

伴随着现场的欢呼声，紫杉醇小姐牵着姜黄素小姐的手，转过身来对现场观众说：“从以往的经验来看，小姜的生物利用率低、降解速度快，所以今天的选拔赛原本没打算让她上场，没想到最终还是她帮了我。我们小姜不仅具有良好的抗肿瘤作用，还是一种极好的逆转多重耐药的药物，有了她的一臂之力，不仅可以逆转紫杉醇的多重耐药，还能减少用药量。”

比赛到了这里也就结束了，经过现场评审团的打分，紫杉醇小姐最终以总分第一的成绩成功入选癌细胞突击队，成为了癌细胞突击队的一名战士。站在领奖台上，紫杉醇小姐十分开心，她说道：“非常高兴能赢得这次比赛，成为癌细胞突击队的一员。当然，我要感谢我的队友们，没有他们的帮助，我就无法站在这里。在今后的部队生活中，我会不断提升自己的能力，叫那可恶的癌细胞无处可逃……”