张毅 ，郭今心

1山东大学基础医学院，济南 250012

2山东大学化学化工学院，济南 250100

要说这“城”在哪里？还得从我们故事的主角——胆固醇“仔仔”讲起。

蓝天万里无云，阳光肆无忌惮地倾泻而下。碧绿的草地上躺着一颗光滑的鸡蛋。我们故事的主人公胆固醇仔仔就无忧无虑地生活在这颗蛋的蛋黄中。仔仔所在的家族(甾族化合物)非常庞大，他的许多亲朋好友都居住在猪肚、猪肝和蟹黄等地方。可惜这些地方跟庞大的人体比起来，也就只能算是“乡下”了。

我们的仔仔可不甘心永远生活在像蛋黄这样的小地方。经过一番考虑后，他决定背起行囊，带着迷惘与向往，向着心中的大都市——人体出发……

这天，随着一张大嘴把仔仔吃掉，这场旅程拉开了序幕。牙齿的咀嚼使仔仔在食糜中翻滚，咽喉的吞咽把他送入了通往人体的高速公路——食道。随着与仔仔混合在一起的食糜的进入，食道的皱襞伸展开来，使得本来难以通行的通道变得宽敞了。此时，他身边的淀粉很多已经不见踪影，取而代之的是一些体型小了很多的寡糖。

食管之旅并不漫长，很快仔仔就来到了一座大礼堂——胃。

四处打量，这里十分壮观。四周的胃壁布满了胃小区，胃小区中又长满了胃小凹，胃液从中汩汩而出。在胃黏膜的表面上，附有一层至关重要的、富含碳酸氢根(HCO3-)的黏液。正当仔仔好奇这些黏液的用处时，他身边的食糜开始渐渐地崩解，变成了更小、更易吸收的物质。原来他们正浸泡在胃酸的海洋中！这片海洋中，勤劳的胃蛋白酶不断地破坏蛋白质的空间结构甚至是酰胺键，经他们处理的蛋白质变成了许多多肽甚至是氨基酸，而这些氨基酸的体型已经比我们的仔仔还要小了。这时仔仔才明白，胃壁表面的黏液是多么关键，碳酸氢根一声令下，试图进攻胃壁表面黏膜的胃蛋白酶乖乖地放下了武器。仔仔大开眼界，而他不知道的是，过了前面这道幽门，有更多挑战在等着他……

穿过幽门，食糜们来到了十二指肠，原本酸性的环境，在胰液、肠液和肠黏膜分泌物等物质的作用下变为了碱性。这预示着胃蛋白酶的时代结束了，取而代之的是肠液、胆汁、胰液等消化液中的各类酶！这同时也预示着，人体对脂类化合物的筛选开始了，仔仔将会脱离庞大的食糜，变成小分子独立行动！作为脂类物质，仔仔并不能溶于水。随着周围的附属物的脱落，他逐渐看清了自己的样子(图1)：“甾”这个字，无比形象地描述了他的结构。上半部分代表了十号碳、十三号碳和十七号碳上连接的三个侧链。而下半部分的“田”，则象征了他身上的四个环，其中三个由六个碳原子组成，剩下的一个由五个碳原子组成。因为具有这种结构，他被称为是一种叫环戊烷并多氢菲的衍生物。作为衍生物，他当然也有自己的特点，从头部的第一个六元环开始编号，他的三号碳上有一个我们称之为羟基的小突起，五号碳和六号碳的p轨道肩并肩重叠形成了π键。这些独特的结构，和十七号碳上连接的长长的侧链一起，共同赋予了仔仔独一无二的理化性质和生物特性，这也预示着，仔仔将会在“人体”这片广阔的天地里大有作为。

图1 胆固醇的结构式

消化过程的进行让大块的食物分崩离析，也让病原体、不能被消化的物质等无处遁形。一些小分子如氨基酸和糖类等，被肠黏膜上皮的吸收细胞吸收，然后排放到小肠绒毛的毛细血管中。不溶于水的脂类物质，便聚集成团，想方设法通过黏膜进入可以通往人体的快速路——小肠绒毛的中央乳糜管。在平滑肌的收缩下，这些进入了人体的物质们欢呼着涌向了各自的目的地。胆固醇仔仔这时却心急如焚，这里好像并没有自己可以通过的通道啊。眼看着周围的小分子不断进入人体内环境，他有些绝望。就在他走投无路打算放弃——准备顺着肠道离开人体的时候，忽然，他看到一个与自己长得十分相像的家伙，这个家伙仅仅在C24位上比自己多了一个乙基。其实，这便是β-谷固醇(图2)，属于植物甾醇的一种。只见这家伙十分“老练”地先溶解在一个微团中，然后移动到小肠黏膜吸收细胞的刷状缘附近，接着他找到一个编号“NPC1L1”的跨膜蛋白，与它的一个富含半胱氨酸的结构域结合后，便轻而易举地进入了细胞中[1,2]。仔仔这下眼前一亮，他也要去试一试。果不其然，类似的结构赋予了仔仔进入这个细胞的能力。仔仔这时回想起来，曾经听前辈说过，有的人体因为对胆固醇吸收太多，要通过在食物中加入植物甾醇，来减少身体内胆固醇的含量。这些植物甾醇，由于具有更长的碳链，拥有更强的溶于微团的能力，于是便抢占了一部分胆固醇的位置。同时，因为通过相同的信号通路进入人体细胞，植物甾醇会让一些运气不好的胆固醇无路可走。甚至，少数植物甾醇还可以直接在肠腔内与胆固醇形成结晶，从而一起随粪便排出体外[3-5]。想到这里，仔仔长长地舒了一口气，刚才好险呀！于是仔仔暗自下定决心，一定要做一个“好”的胆固醇，同时他也深深感悟到：当一个人走投无路的时候，千万不要灰心，不要放弃努力，没准就在某个地方，会有一个特殊的通道只为天赋异禀的你而开放……

图2 β-谷固醇的结构式

进入小肠上皮细胞后，仔仔穿过各种各样的细胞器，经过庞大的细胞核来到了细胞的基底面。这样的过程，就像坐飞机前经过重重的海关检查一般。被另一种跨膜蛋白转出细胞后，他便正式进入了人体内环境！在细胞中他伸出小小的突起——羟基与一个陌生的羧基进行了脱去一个水分子的酯化反应，从而搭上了乳糜微粒这班城际快车。顺着淋巴液飞流直下，乳糜微粒上的仔仔可谓是大饱眼福。这座“城市”的“大街小巷”被他尽收眼底，无数充满新鲜感的事物吸引着他，让他深刻感受到生命的奇妙与伟大。不一会，随着淋巴管开口于静脉，他进入了川流不息的红色的海洋。这个乳糜微粒的旁边，挤满了携带着二氧化碳的红细胞，偶尔还能见到身披“重甲”的白细胞和聚集成团的血小板。心脏的射血为他们的前行注入了一股强大的动力。不久，仔仔便看到了一个引人注目的路牌——门静脉。于是他知道，自己这辆车的终点站到了。他有些伤感，但是马上要开始工作的兴奋感，又让他激动不已。门静脉通向的地方，不仅仅是肝脏，更是仔仔的理想地。

随着门静脉在肝内的分支，乳糜微粒可以行走的通道越来越细。接着，他们进入了肝血窦。肝血窦的内皮细胞间隙很大，足以让他们通过。进入窦周隙，经过一系列的水解和分子识别过程，仔仔进入了被称为“脂类物质人才市场”的肝细胞[6]。肝细胞内，绝大部分的脂质在滑面内质网的一系列加工修饰下被送往各处发挥自己的生理功能，当然仔仔也不例外。看到他的独特结构，滑面内质网的“工作人员”一下就来了兴趣。他告诉仔仔，他未来的路有很多种选择：他可以选择在内质网上经过一系列的反应，变成在消化过程中起很大作用的胆汁酸。在这个过程中，变身后的仔仔会再次进入肠道，协助着把大颗粒的脂肪变成小颗粒。但是他也有被排出体外的风险，因为并非所有的胆汁酸都会被重新吸收入血[7]；他也可以选择变成细胞膜的一部分。因为仔仔自身结构的稳定性，拥有胆固醇的细胞膜可以在没有细胞壁的情况下保证细胞的“安全”(细胞壁为植物细胞和某些细菌所具有)。同时，仔仔的存在还可以控制细胞膜的“进出口”，即降低了某些离子(Na+、K+等)的通透性。细胞膜中胆固醇越多，细胞膜的把守便越严格，其通透性就越小。令仔仔吃惊的是，他的存在对于膜蛋白也有意义。若是没有他，这些膜蛋白便会因为细胞膜的流动性而随意游走；“工作人员”告诉仔仔，若是这些“岗位”他都不满意，还可以“进修”，即被运送去别的部位加工，在一系列酶的催化作用下，仔仔的身上会发生一系列的化学反应，包括侧链基团的变化和新的官能团的引入等。经过加工，承受了脱胎换骨的“痛苦”的仔仔便拥有了新的能力[6,8]。“皮质醇”“醛固酮”“睾酮”“雌二醇”“维生素D”……这些高大上的头衔让仔仔的内心激动不已，于是他果断选择了“进修”(图3)，并立志成为一个对这座“城市”有用的“激素”。

图3 胆固醇作为前体物质在体内转化成激素的生化路径[9]

仅仅在庞大人体的一个肝细胞中，仔仔就感受到了生命的无限神秘与魅力。在他的周围，细胞质中每时每刻都在发生着各种各样复杂的化学反应。上一秒见过的物质，下一秒就换了模样。当然，最吸引仔仔的还是他的小伙伴们——那些出生在城里的胆固醇，仔仔难以置信地亲眼目睹了这些小伙伴们的“出生”过程。自己看似简单的结构，其生物合成的过程却十分复杂，有近30步酶促反应[10]。参与三羧酸循环的重要物质乙酰辅酶A (乙酰CoA)是人体合成胆固醇的原料。经过一系列十分复杂的反应，乙酰基(C2)经历了异戊二烯(C5)和鲨烯(C30)并最终变成了胆固醇(图4)。而这一系列反应的限速步骤(羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶HMGCR的催化)，拥有巧妙的调节机制与信号通路。这些调节机制会在外源性胆固醇过多的时候，通过各种方式下调内源性胆固醇的“出生率”，也会在外源性胆固醇不足的时候鼓励内源性胆固醇的出生[11]。如此复杂的生物反应，在胆固醇的生物合成中仅仅是冰山一角，这真是一场大开眼界的生命奇旅！

图4 胆固醇的生物合成路径[10]

在内质网中穿行，我们的主人公来到了细胞脂质运输的“交通枢纽”，这里停放着他来时乘坐的乳糜微粒，还有“VLDL”号极低密度脂蛋白、“LDL”号低密度脂蛋白和“HDL”号高密度脂蛋白。这些外形酷酷的球型载具体积和功能各不相同。最小的高密度脂蛋白负责接回在肝脏外组织工作的胆固醇，把他们转运回肝脏代谢。而稍微大一些的低密度脂蛋白则负责把胆固醇运送到外周血中发挥作用。这些载具的表面有不同的蛋白质组，正是这些蛋白质组决定着每种脂蛋白的目的地和功能[12]。低密度脂蛋白这班车仔仔早有耳闻，它经常在半路发生事故。当血管内皮出现损伤时，有些LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)便会不小心驶入内皮下。内皮下当然不是他们一行人要去的地方，于是内皮细胞便会表达黏附分子，促进单核细胞转化为吞噬细胞。LDL-C被吞噬后，巨噬细胞摇身一变，成为泡沫细胞。这便会为动脉斑块和动脉粥样硬化的形成埋下隐患[13]。仔仔和他的新伙伴——内源性胆固醇要乘坐的是VLDL这班车，它将会在随后的行驶过程中转变为LDL。进驻极低密度脂蛋白(图5)，他发现这班车的核心是甘油三酯，外周则包绕着一层磷脂、胆固醇和蛋白质分子。仔仔被挤在许多蛋白质分子中间，但却没有和他们手牵手形成化学键。因为共同的疏水性，他们得以挤在这样一个小小的脂蛋白中。

图5 脂蛋白结构示意图

最后的最后，仔仔终于到达了他这次旅途的终点站：肾上腺皮质。在肾上腺皮质网状带细胞中，他经历了20,22碳链酶、3β-羟脱氢酶、21-羟化酶和11β-羟化酶带来的重重磨难，最终成为了糖皮质激素的一员——皮质醇(图6)，无怨无悔地在自己的岗位上放射着光芒。在改造过程中，他失去了原子，失去了自己曾经赖以生存的结构，但也是在这个过程中，他褪去了稚气，在不断改造、武装自己的过程中体会到了种种磨难的价值。没有艰辛努力过后打磨出来的棱角，他又如何能够凭借自己的力量，在庞大的人体“城市”中有自己的立足之地，并带来一些有益的力量呢？在故事开始的时候，仔仔还是一个普普通通平凡无奇的胆固醇，而变身后的仔仔，具有了许多特殊的能力：他可以通过增加血管的紧张性、抑制炎症细胞等过程抵抗炎症；可以防止或抑制细胞介导的免疫反应；可以提高机体对有害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害；可以通过加强心脏收缩力和抑制某些炎性因子的产生等方式抵抗休克。他甚至还可以调节三大基本生命物质——脂肪、糖类和蛋白质的代谢等[6]。

图6 皮质醇的合成路径[14]

至此，仔仔的故事就全部结束了。仔仔所经历的一切，不过是胆固醇众多代谢过程中的一小部分。在你我的身体中，还有无数其他的胆固醇，领略着独一无二的风景，体会着自己的痛苦，也享受着难忘的人体之旅。生命是如此的复杂，又是如此的奇妙。构成生命的有限的化学元素，通过各种各样的作用力排列组合，又通过数不尽的生物化学反应相互转化，组成了人体这座“城市”。从有限成分到无限可能，我想这就是生命的奇妙所在。面对更加广阔的自然界、太阳系直至浩渺星海，我们人类是否也如同一个小小的胆固醇，正在用自己有限的视角，探寻无限的未知的奥秘呢？